Противотуберкулезные препараты – изониазид и рифампицин

Временем проверены три основных положения в подходе к больным туберкулезом: химиотерапия, условия жизни пациента и длительное наблюдение за ним.

Химиотерапия — метод этиотропного лечения инфекционных болезней с помощью химических агентов — основа терапии туберкулеза. Мы остановимся на туберкулостатиках довольно подробно, поскольку информация о них постоянно обновляется.

Более того, современная концепция лечения туберкулеза ориентирована на то, что фтизиатрические учреждения берут на себя больных, требующих уточнения диагноза, интенсивного лечения и хирургических вмешательств, тогда как больные с верифицированным неосложненным туберкулезом могут проходить лечение и находиться под наблюдением в общей лечебной сети.

Антибактериальные препараты назначают врачи всех специальностей. Эффективность применения противомикробных средств определяют следующие универсальные положения:

• видоспецифичная чувствительность возбудителя, определяющая МИК (минимальная ингибирующая концентрация) препарата в тканях; ее считают условной константой;
• индивидуальная чувствительность или устойчивость микроорганизмов к антибактериальным средствам; она постоянно меняется и требует контроля при посеве на среды;
• переносимость препарата человеком, уязвимость тех или иных органов и систем;
• путь и метод введения, доза действующего вещества и скорость его высвобождения из лекарственной формы;
• степень проникновения в пораженную ткань и физиологическую жидкость;
• пути и скорость выведения, особенности метаболизма и инактивации антибактериального препарата;
• степень сотрудничества больного с медицинскими работниками.

Определим ряд стандартных понятий, принятых при описании антибактериальной терапии.

• Бактериостатическая активность — минимальная концентрация препарата, задерживающая рост микроорганизмов in vitro. Выражают в мкг/мл или ЕД/мл. Чем меньше эта величина, тем активнее препарат. В международной литературе принят термин минимальная ингибирующая концентрация (МИК).

• Бактериостатический индекс — отношение концентрации препарата в крови к его бактериостатической активности. Индекс показывает во сколько раз концентрация в крови выше минимальной бактериостатической. Высокая химиотерапевтическая активность бывает у препаратов, имеющих бактериостатический индекс больше 10.

• Минимальная бактерицидная концентрация — минимальная концентрация препарата, вызывающая гибель микроорганизмов. Во многих лабораториях обычно определяют МИК, и этот последний показатель является достаточным основанием для лечения (большинства инфекций).

Химиотерапия направлена на одного возбудителя — микобактерию туберкулеза. Важнейший фактор для выбора химиотерапии — устойчивость микобактерий к противотуберкулезным препаратам. Пороговые значения для каждого препарата упоминались при бактериологической диагностике туберкулеза (табл. 4-2).

Классификация антибактериальных препаратов (табл. 9-1) основана на эффективности их влияния на возбудителя.

Американское торакальное общество по профилактике и лечению туберкулеза к потенциально эффективным препаратам относит амикацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазимин, р-лактамные и макролидные антибиотики.

Центральный комитет Германии по химиотерапии туберкулеза в 1995 г. включил ципрофлоксацин в комбинированную терапию туберкулеза, вызванного микобактериями, устойчивыми к лекарственным препаратам.

Фторхинолоны (максаквин и таривид) вошли в стандарты схемы терапии, утвержденные Минздравом России (1998 г.).

Табл. 9-1. Классификация противотуберкулезных препаратов

(Международный противотуберкулезный Союз)

I. Наиболее эффективные препараты

Синтетический препарат изониазид (ГИНК)

Антибиотик рифампицин

II. Препараты умеренной эффективности

Антибиотики:

• стрептомицин
• канамицин
• флоримицин (виомицин)
• циклосерин

Синтетические препараты.

• этамбутол
• этионамид
• протионамид
• пиразинамид (тизамид)

III. Менее эффективные препараты

Синтетические препараты:

ПАСК тибон (тиоацетазон)

В учебнике инфекционных болезней США выделены следующие группы препаратов:

а. препараты первой линии — изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол;

б. препараты второй линии — этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;

в. альтернативные препараты — рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин и офлоксацин.

Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), эмпирическая формула которого C₆H₇N₃O. Применяют также метазид (С₁₃Н₁₀N₆O₂), фтивазид (C₁₄H₁₃N₃O₃), ларусан (C₁₄H₁₃N₃O₂), салюзид (C₁₆H₁₅N₃O₅) и некоторые другие.

Микробиология. Препарат активен в отношении М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1:100000.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерий, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз.

Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при температуре 37 ⁰С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоустойчивость микобактерий туберкулеза. Существуют и другие гипотезы. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальной концентрации в крови достигает через 1-2 ч после приема. При использовании терапевтических доз изониазида в крови создается концентрация 0,3-3,0 мкг/мл (а МИК=0,015!). Связывание ГИНК с белками составляет менее 10%. Бактериостатический индекс препарата от 10 до 100, а бактериостатическая активность составляет 0,03 мкг/мл. Период полувыведения препарата — порядка 6 ч.

Изониазид проникает во все физиологические жидкости — СМЖ. плевральную, асцитическую. Концентрация изониазида в СМЖ составляет 1/3 содержания в плазме крови, однако при менингите проникновение препарата увеличивается в 2 раза.

Судить о концентрации ГИНК в крови можно при помощи оценки бактериостатической активности крови. Для этого кровь больного, получающего препарат, в различных разведениях смешивают со средой, используемой для посева М. tuberculosis.

Препараты группы ГИНК выводятся в виде метаболитов преимущественно почками (50-75% принятой дозы) в течение 24 ч.

Изониазид дезактивируется в организме путем ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма многих веществ, содержащих группу Nh3.

По скорости инактивации ГИНК (определяется конкретным генным фенотипом) людей можно разделить на быстрых инактиваторов (ацетиляторов), имеющих период полураспада препарата менее 1 ч, и медленных инактиваторов, имеющих период полураспада ГИНК более 3 ч.

В США среди афроамериканцев быстрое ацетилирование отмечено в 52% случаев, среди представителей европеоидной расы — в 48%, но особенно часто у эскимосов — в 95% случаев. Среди японцев эта величина составляет 88%, у таитян — 72%, тогда как среди британцев — 38%, шведов — 32%, египтян — 18%. Большинство европейцев — медленные ацетиляторы.

Внутривенное введение изониазида обеспечивает проникновение препарата в очаги раньше, чем происходит его ацетилирование в печени, что дает больший клинический эффект у быстрых инактиваторов. Современная точка зрения такова, что скорость ацетилирования ГИНК существенно не меняет этиотропного эффекта препарата при ежедневном приеме изониазида. Во всемирно известных мадрасских исследованиях связь эффективности лечения со скоростью ацетилирования выявили только при применении повышенных доз ГИНК и интермиттирующем лечении (прием не менее 2 раз в неделю).

У лиц с медленными процессами ацетилирования стандартные дозы ГИНК нередко вызывают периферические невропатии, т.к. препарат вмешивается в метаболизм пиридоксина. Практически проще всем больным назначать небольшие дозы пиридоксина, чем определять тип ацетилирования.

Профилактическое назначение. Изониазид — единственный препарат, используемый при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактных по туберкулезу лиц без сочетания с другими туберкулостатиками в суточной дозе 5-10 мг/кг.

В США взрослым рекомендуют ежедневную дозу 0,3 г (5 мг/кг), детям — 10 мг/кг, но не более 0,5 г. В европейских странах химиопрофилактику чаще проводят комбинацией изониазида с рифампицином или препаратами, к которым сохранена чувствительность М. tuberculosis у потенциального источника инфицирования.

Побочные эффекты изониазида изучены хорошо. Знать их необходимо, поскольку многим детям и молодым людям во всем мире назначают этот препарат в период виража туберкулиновых проб.

Токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (периферическая невропатия <1%, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, неврит зрительных нервов), вероятно поражение мотонейронов (уменьшено проведения возбуждения) с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры.

Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридоксина (1 мл 5% р-ра в/м), тиамина (1 мл 5% р-ра в/м в разное время с пиридоксином), реже — глутаминовой кислоты, седуксена. Особенно важна превентивная витаминотерапия у больных с хроническим алкоголизмом и диабетом. Периферические невропатии чаще развиваются у медленных инактиваторов ГИНК; введение в максимально отдаленное время в течение суток ГИНК и стрептомицина также снижает вероятность нейротоксического эффекта.

Особенного внимания требуют больные эпилепсией, поскольку ГИНК может провоцировать развитие судорожных припадков.

Токсический гепатит (около 1%). Необходимы контроль функции печени и назначение гепатопротекторов. Эксперты ВОЗ считают, что резкое увеличение содержания трансаминаз (АЛТ и ACT) в конце курса химиотерапии не имеет серьезного клинического значения. Гепатотоксические реакции чаще встречаются у лиц с быстрым типом ацетилирования ГИНК.

Возможно раздражение ЖКТ. Показаны препараты висмута и альмагель, однако последний резко нарушает всасывание препаратов из ЖКТ.

Стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисменорее, кушингоиду, увеличению содержания сахара в крови, подъему системного и легочного АД, усилению ишемии миокарда у пожилых. С лечебной целью этот эффект изониазида используют при бронхите с мучительным кашлем (в т.ч. и у детей). В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их концентрацию в крови.

Побочные реакции. Внутривенное введение повышенных доз изониазида особенно часто приводит к побочным реакциям (в 51% случаев); отмечают учащение реакций со стороны нервной и сердечнососудистой систем.

В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказана в недостаточном объеме, возможен смертельный исход.

Прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациента переводят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Судороги могут быть купированы внутривенным введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчета 1 мг витамина на 1 мг изониазида.

Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также контроль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для решения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таблетками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких часов после отравления).

Выявление метаболического ацидоза — показание к немедленному введению бикарбоната натрия однократно или повторно (ориентируются по рН, концентрации натрия и т.д.). Изначально показаны осмотические диуретики; их введение продолжают еще несколько часов после выраженного улучшения состояния. Контролируют объем принимаемой и выделяемой жидкости.

Рассмотрим реальные случаи отравления изониазидом.

Н. К. Казанбиев и соавторы в 1989 г. описали случай приема с суицидальной целью 5 г (50 таблеток) изониазида. Клиника отравления развилась через 40 мин. Симптомы включали головную боль, судороги, цианоз, ретроградную амнезию, снижение АД, тахикардию, остановку сердца. Своевременные реанимационные мероприятия спасли жизнь больному.

В другом случае (описали Б.Г. Животовский и В.Э. Вальтере) пациент 40 лет принял 60 г изониазида (200 таблеток). Через 1,5 ч он потерял сознание, развились рвота, судороги, расстройство дыхания. Бригадой скорой помощи был промыт желудок, в/в введено 5 мл 5% р-ра пиридоксина. Реанимационные мероприятия в палате интенсивной терапии были начаты через 5 ч после приема ГИНК.

Было проведено повторное промывание желудка, поставлен мочевыделительный катетер, имплантирован артериовенозный шунт, подключен аппарат ИВЛ. В течение 3-х суток проводили инфузионную терапию, включавшую 4 мл 0,5% р-ра реланиума, 10 мл 5% р-ра витамина B6, 10 мл ноотропила, 10мл 5% р-ра витамина С, 5мл эссенциале, 800мл 4% р-ра бикарбоната натрия, 1000 мл 10% р-ра глюкозы с 20 ЕД инсулина.

Проводили последовательно вливание 1000 мл р-ра Рингера, 400 мл реополиглюкина, 400 мл гемодеза, 1000 мл физиологического раствора, 300 мл нативной плазмы, 80 мг лазикса. Вводили в/м 6 мл 6% р-ра витамина В 1 мл 1% р-ра никотиновой кислоты; пенициллин по 6 млн ЕД/сут. Через 6 ч после поступления больного в отделение был проведен 6-часовой гемодиализ (всего 3 раза). На третьи сутки было назначено 5 сеансов лазерного облучения крови. Через 20 дней больной был выписан из токсикологического отделения в удовлетворительном состоянии.

Противопоказания включают индивидуальную непереносимость изониазида (лекарственную лихорадку или артриты), эпилепсию, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острую печеночную недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз.

ГИНК в дозах, превышающих 10 мг/кг, противопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни 2-3 стадии, ЛСН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, хронической почечной недостаточности, остром гепатите и циррозе печени.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г, 10% р-р для внутривенного и внутримышечного введений (25 мг/мл) в ампулах по 2 мл. Нидразид выпускают в растворе (100 мг/мл). Отпуск препаратов ГИНК без рецепта запрещен.

Дозы. Препараты ГИНК чаще принимают ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю.

Изониазид назначают обычно внутрь после еды в дозе 10 мг/кг (до 15 мг/кг), но ВОЗ допускает 5 мг/кг (взрослым 300 мг/сут) при ежедневном и 15 мг/кг при приеме 2-3 раза в неделю (не более 750 мг/сут). Длительность курса не ограничена. Внутримышечное введение 10% р-ра изониазида показано во всех случаях лечения туберкулеза, но особенно — при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больных от приема внутрь и контролируемой специфической терапии на амбулаторном этапе.

При экспресс-внутривенном введении применяют дозу 15 мг/кг и через 30 мин в/м вводят 4 мл пиридоксина (частота побочных реакций при экспресс-внутривенном введении достигает 29%, а при внутривенном капельном введении — 35%), Растворяют ГИНК только в воде для инъекций. Обычно в/в капельно вводят 0,2% р-р изониазида из расчета 10-15 мг/кг.

Изониазид назначают также в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преимущество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч.

Метазид, фтивазид, салюзид. К препаратам группы ГИНК относят метазид (Methazidum, доза 20 мг/кг/сут) и фтивазид (Phthivazidum с характерным запахом ванили, доза 30-40 мг/кг/сут) в таблетках по 0,5 г. Максимальная суточная доза для фтивазида и метазида — 2 г. Существует также салюзид растворимый (Saluzidum solubile) в виде 5% р-ра для введения п/к, в/м, в/в, эндолюмбально, в аэрозоле и эндобронхиально.

Дети. Детям назначают 5-10 мг/кг/сут. При тяжелых процессах дозу увеличивают до 10-15 мг/кг, но не более 0,5г/сут. Руководства США рекомендуют 10-20 мг/кг, но также не более 0,5 г/сут.

Беременность. По мнению экспертов ВОЗ, при беременности изониазид можно применять при 6-месячном курсе комплексного лечения. В то же время из литературы известно, что при использовании ГИНК в 1 триместре беременности происходит учащение случаев грубых аномалий развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, заращение анального отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, расщепление позвонков, косолапость), гемиплегии, замедления психомоторного развития, судорожного синдрома.

Известно, что препарат проникает через плацентарный барьер, попадает в материнское молоко, где его концентрация сопоставима с таковой в плазме крови.

Взаимодействие с другими препаратами

1. Пиридоксин. Стандарты Минздрава РФ (1998 г.) по лечению больных туберкулезом органов дыхания предусматривают обязательное назначение пиридоксина 60-ЮОмг/сут всем больным, получающим изониазид (независимо от пути введения ГИНК). Международные рекомендации при применении 0,3 г/сут не требуют назначения этого витамина лицам без гиповитаминоза, диспротеинемии и алкоголизма, но при прерывистой терапии назначают 15 мг/кг ГИНК в сочетании с 10 мг пиридоксина.

2. ПАСК тормозит развитие резистентности к изониазиду, замедляет скорость ацетилирования, конкурирует с изониазидом за N-ацетилтрансферазу печени, метаболизирующую эти препараты, что приводит к увеличению концентрации ГИНК в крови.

3. Стрептомицин. При совместном приеме изониазида и стрептомицина их выделение с мочой замедляется. В результате концентрация препаратов в крови повышается, что способствует возникновению нейротоксических побочных эффектов.

4. Глюкокортикоиды Известно, что изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их содержание в крови. Глюкокортикоиды, особенно преднизолон, могут ускорять печеночный метаболизм и/или экскрецию изониазида, приводя к уменьшению концентрации в плазме и снижению терапевтической эффективности этого препарата ГИНК, особенно у пациентов с быстрым типом ацетилирования. При одновременном назначении с кортикостероидами дозу изониазида необходимо увеличить. В то же время сочетание дексаметазона с изониазидом повышает вероятность нарушений психики.

5. Антациды существенно ухудшают всасывание ГИНК, снижают эффект.

6. Сульфаниламиды усиливают побочные эффекты ГИНК (при крайней необходимости назначения сульфаниламидов снижают дозу изониазида).

7. Препараты, влияющие на ЦНС. Изониазид усиливает действие трициклических антидепрессантов. Он повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени. Усиливается также угнетающее действие барбитуратов на ЦНС.

8. Противоэпилептические средства в сочетании с изониазидом чаще приводят к интоксикации, особенно у медленных инактиваторов ГИНК.

9. Препараты, понижающие содержание сахара в крови, менее эффективны при одновременном приеме изониазида.

10. Сочетание с адреномиметиками приводит к потенцированию эффекта последних. Препараты раувольфии также усиливают эффект ГИНК за счет снижения скорости его инактивации. ГИНК усиливает антихолинергическое действие М-холиноблокаторов (вероятно потенцирование эффектов атропина, атровента, препаратов красавки).

11. Употребление алкоголя во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита. Нельзя назначать препараты ГИНК одновременно с тетурамом, поскольку могут развиться нарушения движений и поведения.

Коммерческие синонимы. Андразид, динакрин, изониазид ("Акрихин", "Дарница", "Медтех", "Мосхимфармпрепараты", Тюменский ХФЗ, Sanavita, Wave International), изоницид, никазид, пелазид, римицид, рип- 3 тибизид, тубазид, тибинекс (Themis Chemicals), зоназид, INH CIBA. ИНХ (Sanavita), Nidrazid injection (Apothecon), Rifater (Marion Merrel Dow), Isoniazid (Duramed), а также Metaniazid, Mynex, Niazid, Stanozide, Pelazid, Rimicid, Rimifon, Tebos, Uniad, Zindon и еще несколько сотен синонимов.

Другие препараты группы ГИНК: метазид ("Акрихин"; синонимы Methilen-bis-INH, Ro 2-4969), опиназид (салюзид в виде 5% раствора, "Мосхимфармпрепараты"; синонимы Carboxyverazid, Opinazid), фтивазид ("Акрихин", Тюменский ХФЗ; синонимы Isovin, Vanizid, Vanillaberon).

Рифамицины

Рифамицины — группа антибиотиков, образуемых при биосинтезе лучистого гриба Streptomyces mediferranei, выделенных в 1957 г. Рифамицины (А, В, С, D и др.), полученные из культуральной жидкости продуцента, обладали разными свойствами.

Рифампицин

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, синтезированный в 1963 г., производное рифампицина SV (продукт Streplomyces mediterranei). Представляет кирпично-красное или оранжевое вещество с суммарной формулой C₄₃H₅₈N₄O₁₂, и молекулярной массой 822,95. Хорошо растворим в метаноле, этилацетате, хлороформе и других органических растворителях. Растворимость в воде уменьшается при щелочном рН и возрастает при кислом.

Фармакодинамика. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительной к нему бактерии. Взаимодействуя с РНК-полимеразой микроба, антибиотик не угнетает активность этого вещества у млекопитающих. Особенно сильно он действует на быстро размножающиеся, расположенные внеклеточно микроорганизмы, но активен и в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей. В очагах поражения рифампицин создает концентрацию, почти в 100 раз превышающую МИК для М. tuberculosis.

Фармакокинетика. Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме вместе с пищей усваивается хуже. Если препарат принят натощак, концентрация становится максимальной через 2 ч, если после еды — через 4 ч. После абсорбции рифампицин довольно быстро накапливается в желчи. Через 6 ч в желчи оказывается почти вся принятая доза в деацетилированной форме. Метаболит рифампицина сохраняет антибактериальную активность. Рифампицин на 60-90% связывается с белком, растворяется в липидах.

Большая часть несвязанного препарата не ионизирована и потому легко диффундирует в ткани, значительное количество поступает в СМЖ. Рифампицин способен накапливаться в легочной ткани и длительно сохранять концентрацию в кавернах (через 12 ч после приема 0,45 г препарата его содержание в стенке каверны составляет 1,8 мкг/г). Интенсивное проникновение препарата в слюну, мочу и слезы приводит к их красному окрашиванию (возможна необратимая окраска глазных контактных линз).

Максимальная концентрация в среднем составляет 10 мкг/мл (от 4 до 32 мкг/мл), время полувыведения колеблется в пределах 3-5 ч. При внутривенном введении (300-600 мг в течение 30 мин) его концентрация в плазме достигает 9-17 мкг/мл. При повторном приеме скорость выведения рифампицина увеличивается (период полувыведения уменьшается до 2,5 ч). Бактериостатический индекс препарата от 20 до 120, а бактериостатическая активность составляет 0,1-1,0мкг/мл. До 15% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. После прекращения приема препарата его обнаруживают в желчи и моче еще в течение 60 ч.

Дети. У детей (от 6 мес. до 5 лет) прием рифампицина в виде сиропа создает концентрацию в крови около 11 мкг/мл, а период полувыведения составляет примерно 3 ч. Внутривенное введение приводит к концентрации препарата в сыворотке крови до 26 мкг/мл.

Побочные эффекты

Возможно развитие токсических гепатитов. Фильтрация через печень и концентрация в желчи создают предпосылки для токсических гепатитов. Необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением содержания трансаминаз и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция со стороны печени не служит показанием к отмене рифампицина.

Известно, что этот антибиотик нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Известны единичные случаи лекарственного гепатита с летальным исходом.

Доказана возможность лекарственной гепатопротекции при нарушениях функции печени: назначают эссенциале, карсил, легален, липотропные вещества (метионин) и т.п. При жировом гепатозе показаны ноотропил (пирацетам) и рибоксин.

Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. Снижение объемного кровотока печени, вызванное длительным приемом рифампицина, может быть скорригировано приемом 15% р-ра димефосфона (150 мг/кг/сут). Отмечены редкие случаи порфирии во время лечения рифампицином.

В экспериментах на животных показан потенциальный канцерогенный эффект высоких доз этого антибиотика.

Сигнал к прекращению лечения рифампицином — тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами - иммуноглобулинами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина. Также существуют описания острой гемолитической анемии, развившейся через 2-3 ч после приема рифампицина.

Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тромбоз глубоких вен. К редким осложнениям при использовании рифампицина относят лейкопению, нарушения менструального цикла. Очень редко встречают некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, нарушения зрения, герпетоидные реакции. Рифампицин относят к потенциально нефротоксичным антибиотикам. Его нефротоксичность чаще отмечали у больных, имевших длительное ограничение в приеме жидкости.

Гриппоподобный синдром. При интермиттирующем назначении рифампицина возможны гриппоподобный синдром (1%), или так называемая лекарственная температура, кожный синдром (жжение и/или зуд с сыпью или без нее, чаще на лице и голове, покраснение глаз, слезотечение), абдоминальный синдром (боли, тошнота, диарея), реже встречают респираторный синдром, еще реже — пурпуру и почечную недостаточность. При появлении гриппоподобного синдрома рифампицин целесообразно заменить рифабутином.

Повторное применение рифампицина после перерыва в лечении может вызвать серьезные иммунологические реакции с повреждением почек или развитием тромбоцитопении. При приеме этого препарата после недельного перерыва был отмечен аллергический шок,

При внутривенном введении рифампицина выход препарата за пределы вены сопровождается раздражением и воспалением.

Передозировка и отравления: Необходимо учитывать, что специфического антидота нет. Клиника может проявляться угнетением нервной системы вплоть до сопора, но чаще — тошнотой и рвотой. В течение нескольких часов может развиться увеличение печени, быстро возрастают содержание билирубина крови и активность трансаминаз. Облегчить состояние можно промыванием желудка в течение первых часов после приема, усиленным диурезом.

Возможен гемодиализ. У лиц с ранее интактной печенью нормализация состояния происходит в течение 72 ч.

Противопоказания к назначению рифампицина: желтуха, недавно перенесенный (менее 1-го года) инфекционный гепатит, лактация, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I триместр беременности, конец III триместра.

Формы выпуска. Выпускают в капсулах по 150 и 300 мг, таблетках в облатке по 450 и 600 мг, а также для внутривенного введения 300 мг сухого вещества с ампулой, содержащей 300 мг растворителя, 600 мг сухого вещества с 10 мл растворителя, для детей существует 2% сироп во флаконах по 50 мл (20 мг/мл). Рифампицин входит в состав комбинированных противотуберкулезных препаратов, например рифамата (Marion Merrel Dow), содержащего 300 мг рифампицина и 150 мг изониазида.

Дозы. Рекомендуемые расчетные дозы при лечении туберкулеза 9-10 мг/кг/сут, обычно 450-600 мг/сут однократно утром за 30-60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака; прием жирной пищи снижает концентрацию рифампнцина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препарат используют только в комбинации с изониазидом и другими туберкулостатиками. Длительность приема не ограничена (6-9 мес.). При почечной недостаточности доза до 600 мг не требует коррекции.

Внутривенный раствор рифампицина готовят в день инъекции. Лиофилизированный антибиотик смешивают с 10 мл стерильной воды для инъекций и полностью растворяют. Полученный раствор содержит 60 мг препарата в 1 мл и может храниться до 24 ч при комнатной температуре. Непосредственно перед инфузией раствор разводят до 100 мл (время инфузии 30 мин) или до 500 мл (время инфузии 3 ч). Эти растворы годны к использованию в течение 4 ч (позднее может начаться преципитация антибиотика).

Внутрикавернозно Фармакологическим Комитетом РФ (по данным на начало 1998 г.) разрешено введение только раствора рифогала (ICN Galenika), тогда как на рифампицин ("Ферейн") такого разрешения не получено.

Дети. Суточная доза рифампицина для новорожденных — 5-10мг/кг (на 2-3 приема). Новорожденным необходимо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям препарат назначают из расчета 10-20 мг/кг, но не более 600 мг/сут.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина в комплексном 6-месячном курсе терапии туберкулеза, хотя в отечественной литературе беременность рассматривают как противопоказание (особенно I триместр и конец III триместра). В общей практике применение этого антибиотика при беременности противопоказано, его относят к категории С*, поскольку доказано его проникновение через плацентарный барьер.

Концентрация рифампицина в сыворотке крови пуповины плода составляет 30% его содержания в крови беременной. Высокие дозы антибиотика обладают тератогенным эффектом. В экспериментах на крысах доказано эмбриотоксическое действие этого антибиотика. По данным Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, рифампицин может ускорять метастазирование опухолей. Применение рифампицина в последние недели перед родами может вызвать послеродовое кровотечение (показано превентивное применение витамина К).

По классификации Food and Drug Administration (Комитет по контролю за лекарственными веществами и пищевыми добавками, США), лекарственные средства по степени опасности (тератогенность) для развития плода разделены на категории А, В, С, D, X.

Категория А (например, хлорид калия) и В (например, инсулин): эффекты на плод неизвестны ни в экспериментах на животных, ни из клинической практики; категория С (например, изониазид): эффекты на плод известны из экспериментов на животных, но не из клинической практики; категория D (например, диазепам): существует потенциальный тератогенный риск, но эффект лекарства на беременную женщину обычно перевешивает этот риск; категория Х (например, изотретиноин): препарат безусловно противопоказан при беременности и при желании забеременеть.

Взаимодействие с другими препаратами

Рифампицин увеличивает активность микросомальных ферментов печени, чем существенно изменяет фармакокинетику ряда лекарственных препаратов — глюкокортикоидов, барбитуратов, пероральных контрацептивов (что, в частности, требует применения дополнительных негормональных средств), фенитоина, хинидина, препаратов наперстянки, пероральных гипогликемических средств и непрямых антикоагулянтов, что снижает их эффективность и требует увеличения доз.

В присутствии рифампицина снижается эффект сердечных гликозидов. Биотрансформация теофиллина ускоряется, поэтому легко происходит его передозировка. Применение лескола, препарата, снижающего содержание холестерина крови, на фоне лечения рифампицином снижает его биодоступность почти на 50%.

Сочетание рифампицина с препаратами ГИНК увеличивает гепатотоксичность. При назначении классического сочетания (изониазид, рифампицин и пиразинамид) отмечены случаи молниеносного гепатита. При обследовании больного, получающего рифампицин, нельзя использовать пробу с нагрузкой бромсульфофталеином, поскольку антибиотик конкурентно угнетает выведение бромсульфофталеина.

Рифампицин может замедлять выведение контрастных средств, применяемых при рентгенологической диагностике патологии желчевыводящей системы.

Рифампицин эффективно сочетается с аминогликозидами, левомицетином, метронидазолом, пиразинамидом, эритромицином, этамбутолом. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (гидросиликат алюминия), следует назначать не ранее чем через 8 ч после приема рифампицина, поскольку происходит нарушение всасывания последнего и снижение его концентрации в крови.

В то же время комбинированный прием рифампицина и ПАСК увеличивает свободную (не связанную с белками) фракцию первого почти в 2 раза.

При использовании рифампицина в сочетании с сульфаниламидами или цефалоспоринами происходит взаимное ослабление антибактериального эффекта, хотя известно, что бисептол способен замедлять развитие устойчивости микобактерий к рифампицину. Согласно стандартам, принятым Минздравом РФ в 1998 г., сочетание рифампицина с офлоксацином (таривидом) и ломефлоксацином (максаквином) недопустимо, хотя этот вопрос нельзя считать до конца изученным. В то же время есть данные об успешном сочетании рифампицина и ципрофлоксацина.

Рифампицин входит в состав препарата рифатер (изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг). При его приеме максимальная концентрация рифампицина на 18% ниже, чем при раздельном приеме препаратов (PDR). Рифампицин входит также в состав препарата рифинаг (150/300 мг рифампицина + 100/150мг изониазида).

Коммерческие синонимы: бенемицин (Polfa), Р-Цин (Lupin), римактан (Ciba-Geigy), рифадин, рифамат (Marion Merrel Dow), рифампицин (Ферейн, Sanavita, Mesco Pharmaceuticals) рифалепицин, рифамор (ICN Galenika), рифогал (ICN Galenika), рифтан (Hemofarm), тибинил (M.J. Pharmaceuticals), тибицин (Themis Chemicals LTD), тубоцин.