Лечение туберкулеза

В странах Европы и США практически все рекомендации по лечению туберкулёза исчерпываются схемами химиотерапии. От методов стимуляции туберкулёзного процесса там отказались в 70-х годах нашего столетия. К хирургическим методам врачи Швейцарии, Бельгии, Великобритании относятся с осторожностью.

Патогенетическая терапия больных туберкулёзом органов дыхания зависит от формы и фазы процесса.

Противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты. При высокой активности туберкулёзного процесса с преобладанием экссудации целесообразны уменьшение активности воспаления и ограничение зоны инфильтрации, для чего можно назначить нестероидные противовоспалительные препараты - аспирин по 0,5 г 2 раза/день, бутадион по 0,15 г Зраза/день в течение 1-1,5мес., индометацин (метиндол) по 0,025 г 3 раза/день в течение 2 мес. и др.

Нельзя забывать, что эти препараты обладают местным раздражающим действием на слизистую оболочку ЖКТ, могут привести к острому гепатоцеллюлярному некрозу и таким изменениям картины крови, как агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Известна также аналгетическая нефропатия, вызванная длительным приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов. Важно, чтобы применение этой группы патогенетических средств не привело вследствие побочных эффектов к ограничению приёма туберкулостатиков per os. Ибупрофен, особенно в небольших дозах, меньше влияет на ЖКТ, чем другие препараты этого класса и аспирин. В общей практике хорошо себя зарекомендовали доналгин и нифлурил-УПСА в капсулах, содержащих по 250 мг нифлуминовой кислоты, возможно применение диклофенака и мовалиса.

Этимизол - негормональный противовоспалительный препарат, увеличивающий содержание глюкокортикоидов в крови, назначают по 0,1 г 3 раза/день в течение 2-3 мес. Более эффективным считают его внутримышечное введение в виде 1,5% р-ра по 2 мл 2 раза/день в течение 30-60 дней. Противопоказан при повышенной нервной возбудимости, неврастении, тиреотоксикозе.

Амбен - ингибитор протеаз и антикининовый препарат (по 0,25 г 3 раза/день в течение 2-4 мес.). У пожилых людей хороший противовоспалительный и антикининовый эффекты даёт продектин (пармидин, ангинин) при приёме внутрь по 0,25-0,5 г 3 раза/день в течение 2 мес.

Димефосфон. Противовоспалительным действием обладает отечественный препарат димефосфон, назначаемый в виде 15% водного раствора из расчёта 50 мг/кг массы тела 3 раза/день в течение 4-6 нед.

Глюкокортикоиды

В аннотациях практически ко всем системным глюкокортикостероидам туберкулёз можно встретить в разделе противопоказания. Тем не менее не одно десятилетие их назначают больным с активным туберкулёзом на фоне контролируемой химиотерапии.

Применение глюкокортикостероидов в лечении туберкулёза может преследовать, как минимум, три цели.

1. Во-первых, больным с острым процессом (милиарным туберкулёзом или казеозной пневмонией) можно назначить глюкокортикоиды в большой дозе (например, 60-100 мг преднизолона) на несколько дней для предупреждения или снятия токсических и аллергических явлений. В этот период их сочетают с иммуномодуляторами - препаратами вилочковой железы, левамизолом, димефосфоном, ксимедоном.

2. Во-вторых, возможна 4-8-недельная терапия гормонами в умеренной дозе для снятия воспалительной реакции. Курс преднизолона начинают с 20-25 мг/сут с постепенным снижением дозы на 5 мг в неделю, что предупреждает синдром отмены. В этом режиме применение стероидов пролонгированного действия нежелательно.

3. В-третьих, гиперхроникам с тяжёлым волнообразным течением показано длительное применение преднизолона в дозе 5 мг в качестве заместительной терапии, поскольку у этой категории больных отмечают гипофункцию коры надпочечников. Нельзя забывать и о том, что глюкокортикоиды угнетают клеточный иммунитет. В общей практике известно, что у больных, не получавших лечение, с латентным туберкулёзным процессом применение преднизолона приводит к стероидному туберкулёзу. Следовательно, при включении этих гормонов в комплексное лечение туберкулёза необходимо строго следить за приёмом этиотропных препаратов, а в общей практике больным с остаточными посттуберкулёзными изменениями при использовании иммунодепрессантов показано, как минимум, назначение изониазида.

В нынешней эпидемиологической ситуации перед назначением иммунодепрессантов в высоких дозах или длительным курсом необходимо тщательно собрать фтизиатрический анамнез и провести контрольную рентгенографию органов грудной клетки (или флюорографию).

В руководстве Международного союза по борьбе с туберкулёзом в 1996 г. были сформулированы показания к применению кортикостероидных препаратов при туберкулёзе.

• Тяжёлые аллергические реакции на туберкулостатики или другие препараты.

• Плевральный, перикардиальный или перитонеальный выпот.

• Туберкулёз глаз, гортани, сужение мочеточников при туберкулёзе почек - для уменьшения образования рубцовой ткани.

• Тяжёлые случаи туберкулёзного менингита.

• Крайне тяжёлое течение туберкулёза лёгких.

• Недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона) - заместительная терапия.

В том же руководстве указано, что рекомендуемая доза в лёгких случаях составляет 10 мг/сут в течение 4-6 нед. с последующим снижением и отменой, в тяжёлых случаях и при туберкулёзном менингите в качестве начальной дозы назначают 60-80 мг преднизолона с последующим снижением. Для больных, получающих рифампицин, доза кортикостероидов должна быть увеличена на 50% в первые 3-4 недели. Доза преднизолона для детей составляет 1-3 мг/кг и также зависит от тяжести состояния.

Инсулин. Антигистаминное, противовоспалительное действие с улучшением обменных процессов оказывает инсулин при введении п/к по 5-8 ЕД 1 раз/день перед обедом в течение 1-1,5 мес. Известно его положительное влияние на Т-лимфоцитарную систему и тканевую проницаемость. На фоне применения инсулина отмечена лучшая переносимость туберкулостатиков. Целесообразно применение инсулина в период назначения глюкокортикоидов, тормозящих действие эндогенного инсулина. Подкожное введение 6-8 ЕД инсулина за 30 мин до еды показано больным с плохим аппетитом и выраженным снижением массы тела.

Гепарин. С 1980-х годов применяют гепарин по 1 мл (5 тыс. ЕД) в/м через день в течение 1-3 мес. в качестве противовоспалительного, десенсибилизирующего, дезинтоксикационного средства (при минимальном изменении свёртываемости). Суточная доза гепарина может быть 10-20 тыс. ЕД в/м в течение 10 дней и более, но при этом обязателен контроль свёртываемости крови.

Иммунотерапия

Человек обладает высокой естественной резистентностью к туберкулёзу с существенными индивидуальными вариациями. При изучении близнецов было показано, что одновременно туберкулёз чаще встречают в монозиготных парах, чем в гетерозиготных. Попытка связать восприимчивость к туберкулёзу с HLA-фенотипом дала противоречивые данные.

Связь восприимчивости к туберкулёзу с расой также не была убедительной. Как ранее уже говорилось, существенное влияние на вероятность возникновения туберкулёза у человека оказывают возраст и питание. В момент заболевания, как правило, происходит какое-то нарушение этой резистентности или потеря специфического иммунитета.

Значимость иммунитета при туберкулёзе может быть проиллюстрирована следующими фактами. При локальном первичном инфицировании в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерии туберкулёза, при повторном инфицировании большинство бактерий быстро разрушается, микобактерию туберкулёза содержит только 3% макрофагов.

Этот возбудитель - факультативный внутриклеточный паразит и в организме преимущественно находится в фагосомах макрофагов. Это обусловлено ещё и тем, что микобактерия туберкулёза синтезирует фермент, ингибирующий слияние фагосомы с лизосомами.

Доминирующие иммунные клетки при туберкулёзе - Т-лимфоциты, а наиболее распространённая патология - нарушение межклональных взаимосвязей за счёт расстройств Т-регуляторных влияний и цитокинового звена. Т-клетки, пролиферирующие в ответ на специфические антигены микобактерии, секретируют лимфокины, активирующие макрофаги к выполнению защитных функций.

Пассивная и активная иммунотерапия. При заболеваниях органов дыхания широко применяют методы пассивной и активной иммунотерапии. Пассивная иммунотерапия базируется на препаратах, восполняющих недостаток гуморального иммунитета. Для этой цели применяют нативную свежезамороженную плазму, гипериммунную стафилококковую плазму, человеческий Ig (гамма-глобулин) и др. При лечении туберкулёза применение этих средств актуально при тяжёлой суперинфекции у ослабленных больных.

Лабораторные критерии иммунной недостаточности: содержание СО3^+-лимфоцитов ниже 50%, уровень реакции бласттрансформации с фитогемагглютинином ниже 50%, соотношение CD4⁺/CD8⁺ менее 1,3. В практике врача широкого профиля можно ориентироваться как на клинические признаки, так и на наличие лимфопении.

Препараты вилочковой железы. При туберкулиновой гипо- и анергии, объективной картине снижения клеточного иммунитета целесообразно применение препаратов вилочковой железы в качестве заместительной терапии. Препараты эти не иммуногенны, по иммунологическим свойствам их относят к иммуномодуляторам.

В эту группу входят тималин (5-20 мг ежедневно в течение 4-10 суток), тактивин (100мкг/сут 5 дней подряд), тимпентин. К синтетическим иммуномодуляторам относят декарис (левамизол по 2,5 мг/кг 2 дня, затем 1-дневный перерыв; курс лечения 30 суток; в последнее время эффективность левамизола оспаривают). Средняя продолжительность курса иммуномодуляторов при туберкулёзе - 1 месяц. Приём иммуномодуляторов считают более эффективным в вечернее время.

Димефосфон, ксимедон, диуцифон. Эти препараты созданы Казанской школой химиков и фармакологов.

• Димефосфон относят к средствам, регулирующим метаболические процессы в организме. В клинике туберкулёза димефосфон применяют около 10 лет. Препарат эффективен при приёме внутрь в виде 15% водного раствора из расчёта 150мг/кг/сут (на 3 приёма), а также при внутривенном введении 5% р-ра. Курс лечения (на фоне этиотропной комплексной терапии) составляет 10-30 дней. Препарат можно сочетать с бронхолитиками - атровентом, адреналином, эфедрином, эуфиллином, беротеком; при этом не происходит снижения их эффекта, возможно его потенцирование.

• С недавнего времени во фтизиатрии используют диуцифон (300 мг/ кг/сут 1-2 нед.). В общей пульмонологии курс лечения диуцифоном состоит из 8 внутримышечных инъекций по 100-150мг препарата. При эндобронхиальном применении 0,1% р-р диуцифона вводят по 10 мл ежедневно в течение 2-6 дней. Внутрь препарат назначают в течение 5 дней 3 раза/сут после еды в дозе 0,3-0,6 г/сут.

• Ксимедон назначают по 0,5 г 3-4 раза/день в течение 1,5-2 мес., что позволяет усилить реакции клеточного иммунитета и репарацию лёгочной ткани.

Пиримидиновые основания. К негормональным анаболическим препаратам относят пиримидиновые основания. По своей структуре они родственны ДНК и РНК, стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белков, улучшают функцию надпочечников, положительно влияют на фагоцитарную активность и кроветворение. Достаточно давно применяют метилурацил (по 1 г 3 раза/день в течение 2 мес.) и пентоксил (0,3 г 2-3 раза/день).

Анаболики. Определённый стимулирующий эффект на клеточный иммунитет оказывают анаболики неробол, ретаболил и аналоги; они улучшают аппетит, способствуют восстановлению массы тела, способствуют исчезновению туберкулёзной интоксикации. Назначение средств этой группы противопоказано беременным и кормящим матерям, а также больным острым гепатитом и раком предстательной железы.

Плазмозаменяющие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль) также положительно влияют на иммунитет. Биогенный стимулятор, приготовленный из плазмы человеческой крови, - плазмол, его назначают по 1 мл п/к ежедневно или через день, 30 инъекций на курс. Хороший эффект оказывает свежезамороженная плазма (криоплазма).

Применяют также взвесь плаценты, экстракт алоэ, комплексные препараты витаминов.

Витамин Е (a -токоферол), вводимый в/м или внутрь по 100-600 мг/ сут в течение 2 мес., - регулятор перекисного окисления липидов и антиоксидант. Антиоксидантом считают гипосульфит (тиосульфат) натрия (по 10 мл 30% р-ра, 40 инъекций на курс), оказывающий также антитоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее действия.

Усиление интенсивности обменных процессов, стимуляция факторов неспецифической реактивности и митотической активности наблюдают при приёме нуклеината натрия по 0,2 г 3 раза/день в течение 1 мес.

Кортикостероиды и иммуномодуляторы. Примером сочетанного применения кортикостероидов и иммуномодуляторов на фоне химиотерапии больного с выраженной интоксикацией, распространённой инфильтрацией, токсическими и аллергическими реакциями может быть следующая схема: утро - 0,6 г изониазида, 0,45 г рифампицина, 1 г стрептомицина, 10 мг преднизолона; обед - 10 мг преднизолона; 22 ч - 1 мл тактивина п/к.

Провоспалительная терапия

В доступной зарубежной литературе нет рекомендаций по стимуляции туберкулёзного процесса; более того, применение туберкулина в лечебных целях, равно как и другие способы активации процесса, были прекращены в 70-х годах XX столетия. Тем не менее врач общей практики не должен удивляться, когда фтизиатры применяют эти методы на фоне контролируемой химиотерапии, поскольку в России их продолжают широко использовать.

Стимулирующая терапия требует высочайшей степени доверия между больным и врачом, поскольку её применение ухудшает самочувствие больного, а самовольное прерывание лечения в эту фазу приводит к тяжелейшим случаям распространённого туберкулёза вплоть до генерализации. Перед применением этого метода необходимо получить от больного информированное согласие, уведомив его о том, что стимуляция нередко приводит к увеличению сроков лечения.

Провоспалительная терапия у больных с лекарственной устойчивостью и плохой переносимостью противотуберкулёзных препаратов противопоказана. Последний факт настораживает в связи с неуклонным ростом первичной устойчивости микобактерий, отмечаемым в последнее десятилетие, то есть растёт риск возникновения неуправляемого обострения.

Туберкулинотерапия. В патогенетической терапии многие годы применяют подкожное введение туберкулина. Механизмы действия этого препарата многообразны и сводятся к усилению лимфообращения,

расширению капилляров в зоне поражения, повышению проницаемости их стенки, усилению фагоцитарной функции ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к лучшему проникновению лекарственных препаратов в очаг поражения и стимулирует процессы репарации.

Пирогенал, продигиозан, гумизоль. Применение пирогенала, продигиозана и гумизоля также оказывает стимулирующее действие. Иммунная реакция, развивающаяся в результате введения бактериальных липополисахаридов, в какой-то мере сходна со специфическим ответом на вакцины. В обоих случаях происходит связывание клеточных рецепторов антигеном или митогеном, что способствует пролиферации лимфоцитов, а также стимулирует синтез и секрецию Ig, повышает факторы неспецифической резистентности и клеточный иммунитет.

• Пирогенал-липополисахарид, выделенный из непатогенного штамма синегнойной палочки. Известно, что он способствует активизации гипофизарно-надпочечниковой и ретикулоэндотелиальной систем. Вводят в/м по 25-50 минимальных пирогенных доз (МПД) через день, увеличивая дозу на 25-50 МПД вплоть до 1000 МПД. Введение в дозе, вызвавшей пирогенную реакцию, повторяют 3-5 раз. Пирогенная реакция возникает через 3-4 ч и самостоятельно проходит через 12-14 ч. Критерием действия считают температуру 37,5 "С. Обычно делают 20-25 инъекций.

Повышение содержания IgM - показание к прекращению лечения.

Применение этого препарата противопоказано в остром периоде всех форм туберкулёза при выраженных инфильтративных изменениях, крупных туберкулёмах, хронических деструктивных процессах, циррозе, ЛСН II-III степени, кровохарканье, сахарном диабете, гипертонической болезни II-III стадии.

Больным без бактериовыделения для рассасывания ограниченных участков казеоза, а также при деструктивных изменениях для стимуляции репаративных процессов в течение 2 мес. показано через день внутримышечное введение пирогенала, начиная с 100 ЕД с увеличением дозы на 100 ЕД/день до 1800-2000 ЕД, в сочетании с ежедневным приёмом 0,1 г витамина Е или внутривенным введением 10 мл 30% р-ра тиосульфата натрия.

• Продигиозан - липополисахарид, полученный из непатогенных бактерий В. prodigiosum, - вводят в/м по 1-2 мл (50-100 мкг) 1 раз в неделю при курсе в 3-4 инъекции. Пирогенные реакции на этот препарат возникают редко. Сходным действием обладает препарат, полученный из лечебной грязи, - гумизоль Довольно сильно стимулирует туберкулёзное воспаление витамин D в больших дозах - по 100-200 тыс. ЕД в 2 приёма на чёрном хлебе в течение 1,5-2 мес.

Стимуляция процесса противопоказана при планировании хирургического лечения.

Лидаза. После ликвидации острых явлений при замедленной динамике процесса и туберкулёмах показано назначение лидазы - препарата гиалуронидазы, обеспечивающего метаболический распад гиалуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота - цементирующее вещество соединительной ткани. Гиалуронидаза снижает вязкость гиалуроновой кислоты, увеличивает проницаемость тканей и облегчает движение жидкости в межтканевых пространствах. Взрослым препарат вводят через день по 64 ЕД в/м, содержимое ампулы растворяют в 1 мл 0,5% р-ра новокаина. Курс состоит из 30 инъекций, через 1-1,5 мес. возможно проведение повторного курса.

Террилитин - препарат, обладающий протеолитическим действием, продукт жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus terricola. Террилитин представляет собой пористую массу или порошок. При патологии органов дыхания его применяют в виде ингаляций и электрофореза. Выпускают во флаконах по 200 ПЕ (протеолитических единиц). Для ингаляции содержимое флакона растворяют в 5-8 мл воды или изотонического раствора хлорида натрия (по 2 мл на ингаляцию 1-2 раза/сут в течение 3-5 дней).

Коллапсотерапия

Коллапсотерапия - один из старейших методов лечения туберкулёза, не потерявший актуальности как в России, так и в Великобритании. Коллапсотерапия - введение воздуха в грудную (искусственный пневмоторакс, ИП) или брюшную (искусственный пневмоперитонеум) полости. Для этого разработан специальный аппарат из двух склянок, соединённых по принципу сообщающихся сосудов, водного манометра, трубок и иглы. Лечебный пневмоторакс для лечения больного туберкулёзом лёгких впервые наложил итальянский врач Фор-ланини в 1882 г.

Показания к коллапсотерапии

• ограниченные деструктивные формы лёгочного туберкулёза, если после 2-3 мес. химиотерапии нет закрытия каверн или убедительной положительной динамики;

• кавернозный и ограниченный диссеминированный туберкулёз в фазе

распада;

• по экстренным показаниям введение воздуха в грудную или брюшную полость проводят при лёгочном кровотечении.

Искусственный пневмоторакс

Для наложения ИП больного укладывают на здоровый бок, иглой делают прокол грудной стенки обычно в IV-VI межреберье в подмышечной области (либо место определяют рентгенологически и физикально). Иглу вводят по верхнему краю нижележащего ребра, что исключает повреждение межрёберных сосудов.

Для наложения ИП пользуются аппаратами, сконструированными по принципу сообщающихся сосудов, соединённых водным манометром. Место нахождения иглы оценивают по показаниям манометра.

О проникновении иглы в плевральную полость свидетельствует устойчивое отрицательное давление, меняющееся на вдохе и выдохе. Небольшие колебания давления около нуля указывают на попадание иглы в ткань лёгкого. При медленном и неуклонном нарастании положительного давления наиболее вероятно попадание иглы в кровеносный сосуд, что требует экстренного удаления иглы.

Введение воздуха безболезненно, однако оно должно быть постепенным, небольшими порциями (50-100 см³) с последующей проверкой показаний манометра. При первичном наложении ИП вводят не более 250-350 см³ газа. Повторные введения воздуха проводят через 5-10 дней, его объём контролируют рентгенологически. Длительность лечения ИП может составлять от 4 нед. до 6-12 мес. в зависимости от скорости рубцевания каверны, объём вводимого воздуха обычно составляет 400-500 мл.

Противопоказания к ИП:

• большие и гигантские каверны;
• каверны, расположенные в цирротических участках лёгкого;
• каверны с наклонностью к раздуванию;
• каверны с уровнем жидкости;
• выраженные плевральные наложения;
• грубые рубцы в лёгком, связанные с плеврой;
• возраст больных старше 55 лет при наличии эмфиземы, пневмосклероза, гипертонической болезни или склероза коронарных сосудов.

Искусственный пневмоперитонеум

Пневмоперитонеум - искусственное введение в брюшную полость газа (кислорода, воздуха или углекислого газа), выполняют с помощью специального аппарата. Процедуру проводят в обстановке полной стерильности. Место прокола брюшной стенки иглой - нижний левый квадрант живота у латерального края прямой мышцы, на уровне или на 3-4 см ниже пупка. В момент вкола пациента просят надуть живот и быстро вводят иглу с мандреном. Затем вынимают мандрен, проверяют проходимость иглы и отсутствие крови в ней. Аппарат переключают на манометр - в брюшной полости давление приближается к атмосферному.

После введения 25-30 мл газа появляются колебания давления, на вдохе положительные (+1 см водного столба), на выдохе отрицательные (-2,5 см водного столба). Газ рекомендуют вводить медленно (100-200 мл в минуту). Сначала вводят 300-500 мл газа, а через 10-15 дней - 600-800 мл. Газ располагается над диафрагмой, оттесняя вниз печень, желудок и селезёнку, что отчётливо определяется при рентгенологическом исследовании. По окончании введения нужного количества газа иглу извлекают, место пункции смазывают йодом и закрывают стерильной наклейкой (но не лейкопластырем, т.к. он виден на рентгенограммах).