Фармакогенетика

Наука, занимающаяся изучением характера реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов, называется фармакогенетикой.

Прежде чем глотать таблетки, узнай об особенностях своих генов. Или точнее: прежде чем назначить лекарство, узнай об особенностях генома пациента. Конечно, сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на очень ограниченный круг препаратов (например, для антикоагулянта — варфарина), да и практикуется пока крайне редко, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инструментом в работе терапевта.

Ведь что хорошо для одного человека, то может быть вредно для другого. Этот принцип распространяется на многие сферы человеческого бытия, применим он и к приему лекарств. А вот ответ на вопрос — принимать или не принимать — кроется в генах.

О реалиях и перспективах развития фармакогенетики мы беседуем с выпускником кафедры генетики и селекции биолого-почвенного факультета СПбГУ, ученым-генетиком, научным руководителем компании «ГЕН» Группы компаний Алкор Био, к.б.н. Григорием Деминым.

— Что такое фармакогенетика? Как она возникла?

— Фармакогенетика — это наука, появившаяся на стыке двух наук — фармакологии и медицинской генетики в середине XX века. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого — нет.

С полиморфизмом гена цитохрома CYP2D6 связаны, например, коллапс и брадикардия при применении бета-адреноблокаторов.

Сегодня с учетом знаний о генах человека можно определить индивидуальную чувствительность к лекарству и назначить адекватную дозу. Часть фармакогенетических тестов появилась еще до полной расшифровки генома человека, поскольку уже были известны данные о некоторых генах. Но, несомненно, сильнейшим толчком к развитию данной области послужило окончание проекта «Геном человека», и в настоящее время количество тестов все увеличивается.

— Что дает человечеству осуществление этого проекта?

— «Геном человека» — это глобальный международный проект. Его история достаточно драматична и напоминает детектив, даже скорее жанр экшн, и связано это с исследованиями частной компании «Celera Genomics». Ее основатель Крейг Вентер поставил амбициозную задачу — расшифровать геном человека. А результаты данного исследования предполагалось сделать собственностью компании и использовать для коммерциализации.

Но параллельно в соревнование включился международный консорциум при поддержке правительств ряда государств. В этой гонке приняли участие несколько десятков государств, таких как США, Япония, страны Западной и Восточной Европы, участвовали и представители России. Все они оппонировали проекту частной компании, при этом были использованы разные технологические методы. Но, как это ни парадоксально, коммерческая фирма оказалась более успешной и первая заявила о расшифровке генома человека. Потом результаты были получены и международным научным сообществом. Что касается права собственности на эти разработки, то для того чтобы сделать данные о геноме человека открытыми и доступными международному сообществу, даже понадобилось вмешательство президента США.

В итоге компании «Celera Genomics» было запрещено использовать результаты своих исследований для коммерческих целей. Основная цель расшифровки генома человека — понимание строения генома человеческого вида, это — базовая информация, биологическая основа вида, и из чисто этических соображений патентовать ее нельзя. Фирма была вынуждена пойти на эти условия, хотя, конечно, заработала себе имя.

Итак, была определена последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК человека. Приведу аналогию, которая, на мой взгляд, очень удачна. Известный ученый Вячеслав Залманович Тарантул в своей книге «Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами» представляет геном человека в виде многотомной книги, а расшифровку генома — как расшифровку буквенного кода, которым написана эта книга.

Геном человека — это непрерывная последовательность нуклеотидов, это как записать книгу, убрав промежутки между словами: мы получим сплошной текст, который имеет большую базовую ценность. Но чтобы его использовать на практике, еще необходимо узнать, как устроен язык, как этот текст разбить на слова. Кроме этого, есть участки текста, которые технически очень трудно расшифровать: когда в 2003 году было заявлено о расшифровке генома человека, осталось не расшифровано еще порядка одного процента. Этот процент все уменьшается, но тем не менее.

— Геном одинаковый у всех людей?

— Скажем так, люди являются «братьями» на 99,5%; различие между геномом человека и геномом человекообразной обезьяны — не более двух процентов.

Различие примерно в 0,5 процента характерно не только для представителей разных народов, но и вообще для всех людей. Самые большие различия в геноме наблюдаются в колыбели цивилизации, то есть между различными африканскими народами. В Африке есть очень древние народы, и они довольно сильно отличаются своим геномом.

Большую часть этой вариабельности определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен — миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинаковая. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Некоторые отрезки генома являются достаточно постоянными, начиная от наших предков-млекопитающих и даже более ранних животных.

— Сколько генов в человеческом геноме?

— По последним данным генов, кодирующих белки, порядка 21 тысячи. Изучены функции большинства из них, и эти исследования продолжаются. Сейчас помимо науки геномики (исследования генома человека) развиваются уже и другие науки: метаболомика — исследование метаболизма, метаболических путей в связи с различными мутациями в генах; протеомика — исследование различных вариаций белков. От всех этих исследований фармакогенетика получает информационную подпитку. Но работы еще непочатый край, поскольку природа устроена очень сложно.

— Какие знания о геноме человека используются в фармакогенетике?

— Фармакогенетика работает с генами. Определение понятия «ген» до сих пор вызывает некоторые разночтения, но суть такова: это некая функциональная единица в последовательности ДНК. Часто гены кодируют какой-то белок. Еще до полной расшифровки генома была известна последовательность нуклеотидов некоторых генов. После расшифровки генома такой информации становится все больше и больше.

И что особенно важно для фармакогенетики, мы всё больше узнаем об индивидуальных различиях в этих генах. Этим и занимается фармакогенетика: обнаружением связи между такими различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется, действует в организме. И таким образом мы получаем инструмент, позволяющий в дальнейшем спрогнозировать эффект от приема лекарства для людей с тем или иным вариантом гена.

— Насколько это направление разработано и применимо на практике?

— Поскольку фармакогенетика — наука молодая, практическое применение пока не широкое. Молекулярно-генетические тесты, которые внедряются в практику как в нашей стране, так и за рубежом, разрабатываются с учетом рекомендаций Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA, U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov).

Это влиятельная организация, у нее есть реестр одобренных тестов, в том числе и генетических. И в этот реестр на сегодняшний день внесено порядка нескольких десятков генов и связанных с ними лекарств. Правда, лекарственных препаратов значительно больше, порядка сотни, потому что различные лекарства часто метаболизируются через одни и те же гены. В основном это лекарства, которые применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях, в онкологии, есть также некоторые противовирусные препараты. Пожалуй, это основные сферы, в которых фармакогенетические тесты уже разработаны.

— Что вы можете сказать о развитии этого направления в Петербурге?

— Нормативная база в отношении фармакогенетического тестирования носит рекомендательный характер, однако, радует уже то, что есть Приказ Минздрава РФ от 22.10.2003 №494 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов», в котором указано, что эти специалисты отвечают за фармакогенетическое тестирование.

На практике этот приказ работает плохо, во многом, наверное, потому, что эта тема только-только развивается, и еще нет внятных алгоритмов тестирования и оценки результатов (переведенных или разработанных для России).

К тому же нет и признанных сертифицированных фармакогенетических тест-систем, которые могут использоваться в клинической практике. В Санкт-Петербурге ситуация немногим лучше, чем по стране, благодаря тому, что есть несколько научных и клинических коллективов, в которых применяется профессиональный подход к фармакогенетическому тестированию.

— Если ситуация лучше — то в чем? Где в Петербурге на практике используются такие тесты?

— В отдельных лабораториях и институтах.

— Кто их вообще-то имеет право применять — для этого нужны специальные лицензии, как везде в медицине?

— Лицензия на ПЦР-диагнотику и сертификация по медицинской генетике.

— Поможет ли применение фармакогенетических тест-систем эффективнее подбирать лекарственную терапию?

— Несомненно, эти тесты помогут делать это быстрее, более точно осуществлять выбор лекарства и его дозы. Ведь зачастую у врача нет четких критериев для выбора препарата, и он вынужден это делать, опираясь на статистические данные или на личный опыт. При этом задача сильно усложняется, если известно, что препарат может привести к негативному побочному эффекту. А знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов как раз и позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным.

— В декабре прошлого года в СПбГУ проходила научно-практическая конференция «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы». Насколько мне известно, вы выступили на ней с докладом «Фармако­генети­ческие основы дифференцированной терапии больных с метаболическим синдромом».

— Дело в том, что клинические проявления метаболического синдрома выражаются в виде сразу нескольких тяжелых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии, диабет, нарушения метаболизма, связанные с ожирением. И фармакогенетика здесь играет особую роль, поскольку терапия метаболического синдрома, как правило, комплексная: одновременно применяется много препаратов, а риск нежелательных побочных эффектов от использования нескольких препаратов очень высок. При помощи фармакогенетики его можно снизить или вообще предотвратить.

Здесь следует еще добавить, что для некоторых лекарств существуют различные пути метаболизма. Поэтому если из-за мутации в каком-то гене один путь «закрыт», лекарство метаболизируется другим путем. Быть может, менее эффективно, но это происходит. Поэтому для определения чувствительности к какому-то лекарству необходима комплексная оценка, которая учитывает все пути метаболизма, иначе мы можем дать неверный прогноз. То есть тестирование одного гена в ряде случаев не показывает истинную картину, и надо назначать комплексное тестирование.

— Каким образованием должен обладать специалист, занимающийся фармакогенетикой?

— Разработкой тест-систем, проведением тестирования, в основном, занимаются люди, имеющие биологическое образование, генетики по специальности. Такое образование можно получить на кафедре генетики биолого-почвенного факультета СПбГУ. Интерпретацию результатов и выдачу ответа может осуществлять только врач-генетик, клинический фармаколог или другой специалист с профильным медицинским образованием.

— Напрашивается вопрос: некоторые организации делают генетический паспорт…

— В так называемый «генетический паспорт», как правило, входят и гены, продукты которых отвечают за метаболизм фармпрепаратов. Однако опять же, как правило, внятной рекомендации для практикующего врача в «генетическом паспорте» вы не получите.

— Но периодически мы бываем в поликлиниках, нам ставят диагноз и выписывают лекарства. Никаких фармакогенетиков в поликлиниках не было сроду.

— В поликлиниках, насколько мне известно, нет даже фармакологов. Данное тестирование относится к категории специализированных. Оно существует только в некоторых передовых учреждениях, по крайней мере в тех, где есть научный отдел.

— И все же, как и где можно пройти необходимый тест?

— В настоящее время идет работа над созданием профессиональной площадки, которая объединила бы специалистов из различных областей здравоохранения. Планируется, что в перечень тестов войдут только те, которые получили международное признание и базируются на принципах доказательной медицины.

— Как сегодня соединяется теория с практикой? Или еще не соединяется?

— В целом можно сказать, что пока что в нашей стране теория начинает соединяться с практикой.

— А на продукты питания распространяются принципы фармакогенетики?

— Конечно, есть индивидуальное восприятие различных продуктов питания. Развитие пищевых аллергических реакций также связывают с генами. Вообще всё связано с генами, вопрос лишь в том, в какой степени. Где-то гены играют большую роль, где-то — меньшую. Что же касается продуктов питания, то в генетике существует отдельное направление — нутригеномика — наука о связи оптимального питания человека с характеристиками его генома. Есть компании, которые предлагают индивидуальный подбор диеты, основанный на какой-то генетической информации.

Но для продуктов питания гораздо сложнее организовать правильное научное исследование, потому что значительно труднее отследить пути метаболизма каких-то продуктов — ведь здесь действующих веществ, то есть веществ, на которые организм может реагировать, значительно больше, чем в лекарствах (в фармакогенетике исследуется влияние определенного вещества). Поэтому есть подозрение, что тесты, которые предлагаются для индивидуального подбора диеты, не имеют под собой убедительной доказательной базы.

— Межэтнические отличия сказываются на фармакогенетическом тестировании?

— Да, конечно. Для некоторых генов и, соответственно, для восприятия некоторых лекарств существуют межэтнические различия. Есть гены, которые являются достаточно древними и мало менялись в процессе эволюции, поэтому во всем мире у людей к некоторым лекарствам приблизительно одинаковая чувствительность или, наоборот, устойчивость — в зависимости от того или иного варианта этого гена (присутствия или отсутствия в нем мутации). Но это касается далеко не всех генов.

В разных частях мира тот или иной вариант какого-то гена может встречаться с разной частотой: где-то может преобладать так называемый мутантный генотип, который приводит к повышенной чувствительности к лекарствам, а где-то, наоборот, преобладает тот вариант, который защищает от вредных лекарственных воздействий. Кроме этого, в одном и том же гене различные мутации могут приводить к одному и тому же эффекту.

И для разных популяций, для различных рас частота присутствия той или иной мутации в гене может сильно отличаться. Вплоть до того, что некоторых мутаций вообще нет у какой-то расы или популяции. Такие различия в геноме могут быть не только в пределах расы, но и между разными странами и особенно в изолированных популяциях.

К примеру, евреи-ашкенази: по религиозным убеждениям у них не приветствуются браки с представителями других религий, в результате — у них существует свой набор генетических мутаций, которых нет в других местах, и частота некоторых мутаций у евреев-ашкенази очень высокая.

То же можно сказать и о населении Исландии, где наблюдается так называемый эффект основателя. Исландия была колонизована монахами, и определенный набор мутаций от этих монахов является общим для всех жителей Исландии. В других частях планеты эти мутации у людей встречаются либо очень редко, либо их вообще нет. В генетике есть целое подразделение, так называемая геногеография, она-то и занимается сравнением между собой генотипов различных популяций. Часть этих исследований находит применение в фармакогенетике.

— На ваш взгляд, какие перспективы у фармакогенетики?

— Это именно то направление в генетике человека, которое сейчас наиболее готово для внедрения в практику (если, конечно, не считать тестирования на моногенные заболевания): достаточно хорошо изучены механизмы действия лекарств, что позволяет создавать четкие алгоритмы ведения больных. Кроме этого, достаточно хорошо изучены гены, которые приводят к этим нарушениям.

Помимо этого, алгоритмы для внедрения в клиническую практику достаточно прозрачны и понятны врачам, и есть реальная потребность практикующих врачей во внедрении таких алгоритмов. Дело за тем, чтобы это направление развить, популяризировать, предоставить качественные тест-системы, которые позволят проводить быструю и качественную диагностику. И я надеюсь, что все это будет внедряться в практическое здравоохранение.

Анна Соснора