Болезнь кленового сиропа (валинолейцинурия)

Болезнь кленового сиропа — это заболевание, представляющее собой аминоацидопатию (нарушение обмена незаменимых аминокислот). Это состояние описывается как ферментный дефект катаболического пути аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина.

Накопление этих 3-х аминокислот и их кетокислот (продуктов разрушения) приводит к энцефалопатии и прогрессивным нейродегенеративным расстройствам у детей. Заболевание является врожденным и может корректироваться путем ранней диагностики и изменения рациона питания. При отсутствии лечения неминуемо развитие интеллектуальных дефектов.

• Причины болезни кленового сиропа
• Механизм наследования валинолейцинурии
• Симптомы болезни кленового сиропа
• Лечение болезни кленового сиропа

В настоящее время болезнь кленового сиропа входит в список расстройств, на которые новорожденных проверяют при скрининге. При обнаружении заболевания еще на бессимптомной стадии лечение дает лучший результат, чем когда болезнь диагностируется при первых симптомах.

Причины болезни кленового сиропа

В 1954 году в мировой медицине был зафиксирован случай смерти четырех детей в одной семье. Все дети погибли в течение трех месяцев с момента рождения из-за неизвестного нейродегенеративного расстройства. Отличительным признаком у всех детей являлся резкий запах кленового сиропа, усиливающийся при выделении мочи. Именно с того времени заболевание, известное сейчас под названием валинолейцинурия или кетонурия разветвленных аминокислот, стало называться болезнью кленового сиропа.

В последующие годы медиками были определены патогенетические соединения с разветвленной цепью аминокислот и их соответствующими альфа-кетокислотами. В 1960 году было установлено, что ферментативный дефект при болезни кленового сиропа присутствовал на уровне декарбоксилирования разветвленной цепи аминокислот. Пару лет спустя врачи инициировали первое диетическое лечение, оказавшееся успешным. В 1971 году было установлено, что организм пациента с болезнью кленового сиропа реагирует на тиамин.

Это заболевание является потенциально смертельным. Не удивительно, ведь в процессе болезни разрушаются три самых важных аминокислоты организма человека: лейцин, изолейцин и валин.

Когда эти три аминокислоты не используются для создания белков, они либо перерабатываются, либо расщепляются на энергию. Обычно эти белки расщепляются на комплекс с названием разветвленная цепь альфа-кетокислоты дегидрогеназы (BCKD).

Люди с болезнью кленового сиропа имеют специфическую мутацию, которая не позволяет лейцину, изолейцину и валину расщепляться так, как это необходимо. В конечном итоге в крови накапливается избыток этих аминокислот. Этот процесс приводит к быстрой деградации клеток головного мозга. Если заболевание не лечить, человек умирает очень быстро, буквально за несколько месяцев.

Дефекты в любой из шести субъединиц белкового комплекса BCKD могут вызвать болезнь кленового сиропа. Наиболее распространенный дефект вызван мутацией в гене на хромосоме 19, которая кодирует альфа-субъединицу BCKD-комплекса.

Механизм наследования валинолейцинурии

Мутация, вызывающая болезнь кленового сиропа, может произойти из-за мутаций в различных генах. Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному признаку. Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.

Рецессивные генетические нарушения происходят, когда ребенок наследует одинаковый аномальный ген для одного признака от каждого родителя. Если ребенок получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем заболевания без симптомов.

Статистический риск рождения больного ребенка составляет 25%. Полового перевеса в данном случае нет, риск одинаков для мужчин и женщин.

Ученые установили, что некоторые случаи болезни кленового сиропа вызваны мутациями BCKA-декарбоксилазы (E1) гена альфа-субъединицы (BCKDHA) на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клетки, несут генетическую информацию для каждого человека. Клетки тела человека в норме имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, половые хромосомы обозначаются как X и Y. Мужчины имеют одну X и одну Y-хромосому, женщины — две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткий отросток, обозначенный «р» и длинное плечо, которое обозначается «Q». Хромосомы подразделяются на множество групп, которые пронумерованы. Например, «19q13.1-q13.2» обозначает полосы 13.1-13.2 на длинном плече хромосомы 19. Пронумерованные полосы определяют местоположение тысяч генов, которые содержатся в каждой хромосоме.

Генетические мутации приводят к отсутствию или недостаточности ферментов в комплексе альфа-кето-дегидрогеназы с разветвленной цепью. Эти ферменты необходимы для качественного усвоения лейцина, изолейцина и валина. Незаменимые аминокислоты используются организмом для построения белков. Организм должен регулярно получать 11 незаменимых аминокислот, большинство из них — из ежедневного рациона, поскольку он не может производить их сам. Лейцин, изолейцин и валин имеют общие характеристики и химическую структуру. Они известны как аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА). Неспособность расщепления этих аминокислот приводит к накоплению в крови лейцина, изолейцина, валина и их метаболических побочных продуктов, известных как кетокислоты. Эти кетокислоты токсичны для всех тканей тела, в особенности для мозга.

Лейцин, изолейцин и валин содержатся во всех богатых белком продуктах, в особенности в мясе и молоке.

Симптомы болезни кленового сиропа

Основные симптомы болезни кленового сиропа варьируются в зависимости от клинической формы заболевания:

• классической;
• промежуточной;
• прерывистой;
• тиамин-отзывчивой.

Классическая форма заболевания является самой тяжелой — симптомы её проявляются уже в первые дни после рождения ребенка (если кормление искусственное) или на второй неделе жизни (если вскармливание грудное).

Симптомы классической формы болезни кленового сиропа следующие:

• сонливость;
• раздражительность;
• задержка роста;
• отказ от груди (плохой сосательный рефлекс);
• запах жженого сахара (кленового сиропа), исходящий от мочи, ушной серы и других выделений младенца.

Дополнительные симптомы – это потеря веса, периодическое апноэ, аномальная жесткость мышц, чередующаяся с гипотонией, судороги и кома (в самых тяжелых случаях).

Даже при правильном лечении могут присутствовать некоторые симптомы:

• метаболический синдром;
• двигательные расстройства (дистония, атаксия);
• отек головного мозга;
• нарушение работы органов дыхания.

Причиной таких нарушений может быть:

• стресс;
• травмы;
• пропуск приема пищи или употребление неправильных продуктов.

Тяжелые симптомы комплексно могут вызвать ишемию мозга и отказ дыхательных органов. При классической болезни кленового сиропа у ребенка присутствует синдром дефицита внимания и гиперактивности, импульсивность, тревожность, периоды депрессии чередуются с периодами прилива сил.

В более старшем возрасте происходит генерализованная потеря костной массы, которая может стать предпосылкой к переломам (остеопорозу). Больные нередко страдают от панкреатита, псевдотуморозного состояния — повышения кровяного давления в черепе, приводящего к головным болям, рвоте и тошноте. В течение всего периода болезни сохраняется запах кленового сиропа от мочи, ушной серы и пота.

Тиамин-отзывчивая форма валинолейцинурии реагирует на лечение тиамином, известным также как витамин B1. Тиамин помогает организму преобразовывать углеводы в энергию. В неонатальный период симптомы заболевания присутствуют редко, но появляются позднее, к концу первого года жизни.

Лечение болезни кленового сиропа

Для классической болезни кленового сиропа единственной эффективной мерой лечения является трансплантация печени.

После пересадки пациент не проявляет симптомов и может есть продукты, содержащие большое количество белка. «Новая» печень производит достаточное количество ферментов, необходимых для переработки лейцина, изолейцина и валина, однако риск отторжения донорского органа достаточно большой. С целью предотвращения осложнений всем, кто перенес пересадку печени, необходимо принимать иммуносупрессивные препараты всю жизнь.

Процедура пересадки не дешевая, кроме того, связана с ожиданием своей очереди на орган. Однако эффективность её оправдывает ожидание и затраты. Все экспериментальные методы лечения болезни кленового сиропа пока находятся в разработке и не рассматриваются врачами как возможные для применения на широком круге больных.