Лечение (химиотерапия) рака толстой и прямой кишки

Рак прямой кишки составляет 4,3% всех злокачественных опухолей.

По гистологическому строению рак прямой кишки в большинстве случаев является муцинозной или перстневидноклеточной аденокарциномой. Значительно реже встречается скиррозный рак, еще реже — нейроэндокринные опухоли (карциноид).

Заболеваемость мужчин и женщин приблизительно одинакова. Чаще опухоль развивается в ампулярном отделе прямой кишки, реже — супраампулярном и редко — в аноректальном.

Прогноз заболеваний зависит от стадии процесса в момент установления диагноза.

Хирургический метод лечения является основным. 5-летняя выживаемость после радикальных операций — 50-60%. Максимально точное предоперационное стадирование очень важно, т.к. помогает правильно планировать лечебную тактику. Обследование включает обязательное эндоскопическое исследование с биопсией, КТ или МРТ малого таза и брюшной полости, а также эндоскопическое УЗИ. Последнее позволяет с точностью до 95% оценить степень прорастания опухолью стенки кишки и до 75% — состояние регионарных лимфоузлов.

Важную роль в лечении рака прямой кишки занимает лучевая терапия, которая часто комбинируется с химиотерапией. Предоперационная лучевая терапия в ряде случаев позволяет уменьшить стадию процесса и далее перевести неоперабельную опухоль в операбельную. Пред- и послеоперационная лучевая терапия улучшает местный контроль, уменьшая риск развития рецидивов, которые возникают у 25-50% радикально прооперированных больных со стадией Т3 или Т4. При этом не увеличивается выживаемость больных. Кроме того, лучевая терапия используется как основной метод лечения неоперабельного местнораспространенного рака прямой кишки.

Рак прямой кишки является более чувствительной к воздействию цитостатиков опухолью. При распространенном раке прямой кишки (IV стадия) используются те же препараты и лекарственные комбинации, что и при раке ободочной кишки.

Установлено, что лучшим методом адъювантного лечения при II-III стадии рака прямой кишки после радикальной операции является сочетание лучевой терапии (50-55 Гр) и химиотерапии. Химиолучевое лечение увеличивает как безрецидивную, так и общую выживаемость. Предпочтение отдается длительным инфузиям фторурацила.

При изолированном поражении печени метастазами рака прямой кишки обязательно обсуждается вопрос об оперативном лечении. Если хирургическое вмешательство выполнить невозможно, используют метод криохирургической аблации, который может обеспечить длительный контроль заболевания.

Кроме того, применяются эмболизация и химиоэмболизация, а также внутритканевая лучевая терапия. Хирургическое лечение проводится при единичных метастазах в легких, иногда в сочетании с удалением метастазов в печени. Роль дополнительной системной химиотерапии после резекции печени неясна. В ряде случаев используют введение в печеночную артерию фторурацила с фолинатом кальция (Лейковорин). Однако достоверного увеличения медианы выживаемости не выявлено.

Монохимиотерапия рака толстой и прямой кишок (РТПК)

АСNU (75-100 мг/м2 в/в каждые 4-6 нед.) = 2% полных Рм + 7% частичных Рм + 62% стабилизации у 43 больных, СПЖ всех больных-4,1 мес.; осложнения: гл. обр. миелодепрессия, особенно тромбоцитопения.

Доксорубицин

Дакарбазин = 8% Рм.

Виндезин = 8% Рм.

Винкаалкалоиды 

Иринотекан (212-350 мг/м2 один раз в 3-4 недели); за 30 мин. до инфузии Иринотекана проводили премедикацию: Ондансетрон 8 мг внутрь, Атропин 0,25 мг п/к и Дексаметазон 16 мг в/в; Лоперамид применяли при начальных признаках диареи в дозе 4 мг, затем 2 мг каждые 2 ч и затем 4 мг каждые 4 ч, но не долее 48 ч = 19% частичных Рм + 47% стабилизации у 16 больных метастатическим РТПК при второй линии ХТ; отсроченная диарея в 57% циклов, лейкопения 3-4 степени в 54% циклов, фатальные нарушения функции печени и почек у 4 больных.

Иринотекан (300-350 мг/м2 в/в в 1 день) один раз в 3 недели. Осложнения: нейтропения 3-4 степени, фебрильная нейтропения (у 12%) и диарея.

Иринотекан (350 мг/м2 один раз в 3 недели) = 2% полных и 25% частичных Рм при ХТ второй линии у 174 больных диссеминированным раком толстой кишки.

Иринотекан (350 мг/м2 один раз в 3 недели до прогрессирования) = 20-32% Рм длительностью до 6 мес. у ранее не леченных больных, в 8. Р. отдельных случаях полные Рм при метастазах в печени и легких.

Иринотекан (125 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель каждые 6 недель) у 61 больного диссеминированным раком толстой кишки = полные Рм у 5 (8,2%) и частичные у 6 больных (9,8%) при ХТ второй линии.

Иринотекан (350 мг 1 раз в 3 недели) + симптоматическая терапия (В8С) в сравнении с одной В8С = медиана ПЖ — соотв. 9,2 и 6,5 мес., выживаемость 1 год — соотв. 36% и 14%.

Капецитабин (2500 мг/м2/день 2 раза в сутки с 1 по 14 день циклами по 3 недели) = 27% Рм.

Капецитабин в качестве ХТ первой линии у 54 больных метастатическим РТПК= 47% Рм (в т.ч. 13% полных Рм).

Капецитабин в сравнении с комбинацией по схеме Мауо-Ргоtоkоll (Лейковорин 20 мг/м2 в/в в 1-5 дни + 5-Фторурацил 425 мг/м2 в/в в 1-5 дни; периодичность циклов- 4 недели) у 1207 ранее не леченных с распространенным раком РТПК = соотв. 26% и 17% Рм (р

Капецитабин (1250 мг/м2 х 2 раза в сутки с 1 по 14 день циклами по 3 недели) по сравнению с режимом клиники Мауо = соотв. 24,8% и 15,5% Рм, медиана общей выживаемости — соотв. 13,3 и 12,5 мес., побочные эффекты 3-4 степени: нейтропения — соотв. у 2,6% и 25,9%, диарея — соотв. у 15,4% и 14,0%, стоматит — соотв. у 3% и 16%, рвота — соотв. у 3,6% и 4,7%, ладонно-подошвенный синдром — соотв. у 18,1% и 0,7%.

Кармустин = 19% Рм.

Ломустин = 9% Рм.

Мелфалан — около 10% Рм.

Метш-ССNU= 11% Рм.

Митогуазон (Метил-ГАГ; 400-800 мг/м2 парентерально один раз в неделю) = 10% Рм.

Митомицин С — до 15% Рм.

Оксалиплатин (100-130 мг/м2 в/в капельно в течение 2-6 часов один раз в 3 недели) =18% Рм.

Оксалиплатин (130 мг/м2 2-часовая инфузия один раз в 3 недели или 85 мг/м2 2-6-часовая инфузия один раз в 2 недели) = до 20% Рм при первой линии и 10% Рм при второй линии ХТ.

Прокарбазин 

Разоксан (1СЯР-159; 600 мг/день внутрь в 1-3 дни, периодичность циклов — 4 недели) = 14% Рм; осложнения: лейкопения.

Ралтитрексед (Томудекс; 3 мг/м2 15-минутная в/в инфузия один раз в 3 недели) — 19% Рм.

Ралтитрексед (3 мг/м2 15-минутная в/в инфузия один раз в 3 недели) у 16 больных распространенным раком толстой кишки = 6% полных и 25% частичных Рм, длительностью соотв. 38 и 19,6 недель; стабилизация — 18%; наиболее чувствительны были метастазы в печени; медиана ПЖ больных с Рм — 48 недель, со стабилизацией — 42 недели, с прогрессированием — 20 недель; токсичность: нейтропения (3 ст. — у 11%), анемия (3 ст. — у 5,5%), тромбоцитопения (3 ст. — у 5,5%); гепатотоксичность (3/4 ст. — у 22%); дозолимитирующая токсичность (диарея 2 степени) контролировалась Лоперамидом.

Ралтитрексед (3 мг/м2 15-минутная в/в инфузия один раз в 3 недели) в сравнении с режимом Фторурацил/Лейковорин = ПЖ соотв. 9,7-11,2 мес. и 10,2-12,7 мес., мукозиты — 14% и 36%, стоматиты — 9,5% и 28%, диарея — 36% и 55%, меньшая частота лейкопении 3/4 ст.

Ралтитрексед в сравнении с режимом Фторурацил/Лейковорин = соотв. 18,6% Рм (в т. ч. 3,2% полных Рм) и 18,1% Рм (в т. ч. 3,6% полных Рм) у 247 и 248 больных.

6-Тиогуанин — 7% Рм.

Топотекан (Гикамтин) = Рм у 10 из 129 больных ранее не леченным метастатическим колоректальным раком.

УФТ (300-600 мг/м2/день в течение 4 и более недель) = 25% Рм.

Фторафур (Тегафур; 800-1000 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-21 дни).

Фтордезоксиуридин 

Фторурацил (500 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю в течение 10 недель) = 14% Рм.

Фторурацил (постоянная 24-часовая инфузия) = 22% Рм.

Фторурацил (750 мг/м2/день, постоянная инфузия в течение 7 дней). Осложнения: стоматиты и диарея.

Фторурацил (200 мг/м2 в/в 24-часовая постоянная инфузия с помощью инфузомата в течение 6-8 недель (режим Ьо1асЬ).

Фторурацил (300 мг/м2/день постоянная в/в инфузия в течение 10 недель) = 30% Рм при распространенном ранее не леченом раке толстой кишки. Осложнения: ладонно-подошвенный синдром.

Фторурацил (режим высоких доз: 2,5 мг/м2 24-часовая инфузия один раз в неделю в течение 5 недель) = эффект выше, чем при струйных введениях Фторурацила.

Фторурацил в/в в сравнении с Фторурацил внутрь = соотв. 20-27% и 13-16% Рм.

Фторурацил (500 мг/м2 в/в в течение 5 дней через каждые 5 недель) в сравнении с Фторурацил (370 мг/м2) + Лейковорин (200 мг/м2 непосредственно перед Фторурацилом) или Фторурацил (370 мг/м2) + Лейковорин (20 мг/м2) = соотв. 10%, 26% и 43% Рм; в отличие от 1 гр. у больных 2 и 3 гр. была менее выраженной миелодепрессия, но чаще наблюдались стоматиты.

Циклофосфамид 

Цисплатин 

Эпирубицин = 8% Рм.

Этопозид 

8-1 = 35, 5% Рм у 63 больных РТК с метастазами в печени и легких гемотоксичность 3 степени - у 10% больных.

Полихимиотерапия рака толстой и прямой кишок (РТПК)

Схема AIO рацил (2,6 г/м2 24-часовая инфузия) + Лейковорин (500 мг/м2) еженедельно = 20% Рм, тогда как 5-Фторурацил (также 2,6 г/м2 24 часовая инфузия, но без Лейковорина) вызвал только 10% Рм.

Схема СFР {ССNU (100 мг/м2 внутрь 1 раз в 6 недель) + Фторурацил (500 мг/м2 в/в 1, 2, 4 дни) + Цисплатин (100 мг/м2 в/в в 4 день); введения Фторурацила и Цисплатина повторяют через 3 недели}.

Схема de Gramont {Фторурацил (400 мг/м2 в/в струйно в 1 день + 600 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия в 1 день) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия до Фторурацила) еженедельно в течение 6 недель}= 32,6% Рм; токсичность 3-4 степени у 9% больных в сравнении с режимом Мауо, вызвавшим 14,4% Рм и токсичность 3-4 степени у 21%.

Схема de Gramont + Оксалиплатин (25 мг/м2 в/в в течение 4-5 дней через каждые 3 нед. или 125 мг/м2 в/в 1 раз в 3 недели) = 32-34% Рм ч- 45% Ст, медиана выживаемости — 15 мес., значительного усиления токсичности режима под влиянием Оксалиплатина не было.

Схема FOLFIRI {Лейковорин (200 мг/м2 в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 струйно в 1 день и затем 2,4-3,0 г/м2 46-часовая инфузия) + Иринотекан (180 мг/м2 в/в в 1 день); периодичность циклов — 2 недели} = 57,5% Рм при ХТ первой линии и 21% при ХТ второй линии после схемы РОЬРОХ.

Схема FOLFOX {Лейковорин (200 мг/м22-часовая инфузия в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 в/в в 1 день и затем 2,4-3,0 г/м2 46-часовая инфузия) + Оксалиплатин (85-100 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 день); периодичность циклов — 2 недели} = 50,7% Рм.

Схема FOLFOX = 56% Рм при ХТ первой линии и 7% Рм при ХТ второй линии после схемы РОЬРШ!.

Схема FOLFOX в сравнении с РОЬР1К1= соотв. 54% и 56% Рм, безрецидивная выживаемость — соотв. 8,0 и 8,5 мес., общая выживаемость - соотв. 21,5 и 20,6 мес., регрессия метастазов в печени — соотв. у 22% и 9%, схема РОЬРОХ чаще осложнялась сенсорной нейропатией и нейтропенией, а РОЬРЖ! — рвотой и стоматитами.

Схема IFL {Иринотекан (125 мг/м2 в/в) + Фторурацил (500 мг/м2 в/в) + Лейковорин (20 мг/м2 в/в) один раз в неделю в течение 4 недель циклами по 6 недель} = 39% Рм при ХТ первой линии у 231 больного мета-статическим РТПК, медиана ПЖ — 14,8 мес., а у 226 больных метастатическим РТПК, получавших только Фторурацил (425 мг/м2/день в/в) + Лейковорин (20 мг/м2 в/в) в течение 5 дней циклами по 4 недели, — соотв. 21% и 12,6 мес. И у 226 больных, получавших только Иринотекан (125 мг/м2 в/в) один раз в неделю в течение 4 недель циклами по 6 недель, — соотв. 18% и 12 мес.

Схема IFL {Иринотекан (180 мг/м2 в/в в 1 день каждые 2 недели) + 5-Фторурацил (400 мг в/в + 600 мг/м2 в/в 22-часовая в 1 день каждые 2 недели) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в в 1 и 2 дни каждые 2 недели)} = 35% Рм, медиана ПЖ — 17,4 мес.

Схема Масhоvег {Фторурацил (375 мг/м2 в/в струйно в 1-5 дни) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в струйно за 1 час до Фторурацила в 1-5 дни); периодичность циклов — 28 дней} = 23-42% Рм + 52% стабилизации, симптоматический эффект у > 83% больных.

Схема Мауо: Фторурацил (425 мг/м2 в/в струйно в 1-5 дни) + Лейковорин (20 мг/м2 в/в струйно в 1-5 дни); периодичность циклов - 28 дней = 11% Рм.

Схема МОF (метш-ССМЦ + Онковин + 5-Фторурацил) = 7% Рм.

Схема МОF + Стрептозотоцин = 36% Рм, несмотря на то, что сам Стрептозотоцин мало эффективен при РТПК.

Схема ОХХЕL {Оксалиплатин (100 мг/м2 в 1 день) + Капецитабин (1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день с вечера в 1 день по утро 11 дня) циклами по 2 недели, от 4 до 12 циклов} в качестве 1 линии ХТ = Рм у 17 из 38 боль-ных (45%) метастатическим РТПК (в т. 139765.139765.139765.139765.0. полные Рм — у 7 и частичные Рм — у 10 больных) + стабилизация у 12 больных, медиана времени до прогрессирования — 7,9 мес.; гемотоксичности 4 ст. не было, фебрильная нейтропения 3 ст. — у 1 больного, анемия 3 ст. - у 4 (11%), нейропатия 3 ст. — у 9 (24%).

Схема ХЕLОХ {Капецитабин (1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день в течение 14 дней) + Оксалиплатин (300 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 день) циклами по 3 недели} в сравнении со схемой РОЬРОХ = соотв. 55% и 50% Рм, медиана времени до прогрессирования — 7,6 и 8,2 мес., медиана выживаемости — >16 и 16,2 мес.; осложнения 3-4 степени: нейтропения — соотв. 6% и 42%, тромбоцитопения — 4% и 2,5%, диарея — 14% и 12%, тошнота и рвота — 13% и 6%, нейросенсорные нарушения — 14% и 18%, ладонно-подошвенный синдром — 3% и 0%; преимущество схемы ХЕLОХ — также возможность ограничиться одним клиническим визитом раз в 3 недели для 2-часовой инфузии Оксалиплатина.

Схема ХЕLОХ {Капецитабин (1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день в 1-14 дни) + Оксалиплатин (70 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 и 8 дни) циклами по 3 недели} в сравнении со схемой ХЕЫКУ {Капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни) + Иринотекан (100 мг/м2 в 1 и 8 дни) циклами по 3 недели} = соотв. 49,3% и 37,5% Рм, время до прогрессирования — 6,6-1- и 8,2 мес., общая выживаемость — 17,7 и 17,8 мес.

Схема ХЕLОХ {Капецитабин (1000-2500 мг/м2/день в течение 14 дней циклами по 3 недели) + Оксалиплатин (130 мг/м2 один раз в 3 недели)} у 23 больных различными распространенными опухолями (в т. ч. у 9 — колоректальным раком). Лишь при дозе Капецитабина 2500 мг/м2 у 2 из 8 получавших ее больных наблюдалась дозолимитирующая токсичность, выражавшаяся в диарее 3-4 степени. Из 9 боль-ных колоректальным раком у 5 наступила частичная Рм и у 3 — стабилизация. Для дальнейших исследований этой комбинации рекомендована доза Капецитабина 2000 мг/м2 и Оксалиплатина 130 мг/м2.

Схема ХЕLОХ{ Капецитабин (2500 мг/м2/сутки в 1-14 дни) + Оксалиплатин (130 мг/м2 в 1 день) циклами по 3 недели} = 44-50% Рм при ХТ первой линии.

Иринотекан (70 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29, 35 дни) + Капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни и 22-35 дни) циклами по 42 дня = 42% Рм.

Иринотекан (240 мг/м2 в 1 день или 120 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в день во 2-14 дни) циклами по 3 недели = 71% Рм.

Иринотекан (30 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1 день) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1 и 2 дни) + Фторурацил (300 мг/м2в/в 22-часовая инфузия в 1 и 2 дни) + УФТ (400 мг/м2/день в 1-14 дни) = частичные Рм у 3 (19%) и стабилизация у 13 (81%) из 16 больных метастатическим РТПК; медиана времени до прогрессирования — 5,2 мес., медиана ПЖ — 20,2 мес.; токсичность умеренная (в основном тошнота и рвота 1/2 степени).

Иринотекан (200 мг/м2) + Оксалиплатин (85 мг/м2) один раз в 3 недели = 46% Рм.

Иринотекан (175 мг/м2 60-минутная инфузия) + Оксалиплатин (100 мг/м2 2-часовая инфузия) + Лейковорин (200 мг/м2 2-часовая инфузия) + 5-Фторурацил (3800 мг/м2 48-часовая инфузия) через каждые 2 недели = 67% Рм (в т. ч. 12% полных Рм) у 40 больных РТК, включая ранее получавших Фторурацил или Томудекс; осложнения 3-4 степени: нейтропения у 38-55%, диарея — 21-27%, нейротоксичность — 11-26%.

Иринотекан (350 мг/м2 30-минутная инфузия в 1 день) + Томудекс (3 мг/м2 15-минутная инфузия в 1 день через час после Иринотекана или во 2 день) = 30-53% Рм у первичных больных диссеминированным РТК, но не было эффекта у ранее леченных больных.

Иринотекан (250 мг/м2 в 1 день) + УФТ (300 мг/м2/день в 1-14 дни) + Лейковорин (45 мг/м2 в 1-14 дни) циклами по 3 недели = 30% Рм.

Иринотекан (80 мг/м2 90-минутная инфузия в 1 день) + Фторурацил (2,3 г/м2 24-часовая инфузия в 1 день) + Лейковорин (500 мг/м2 2-часовая инфузия в 1день) еженедельно в мг/м2 в/в + 600 мг/м2 22-часовая инфузия в 1 и 2 дни + Лейковорин (200 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 и 2 дни) через каждые 2 недели = соотв. 35% и 22% Рм при ХТ первой линии метастатического колоректального рака; осложнения 3-4 степени: диарея — соотв. у 14% и 6%, нейтропения — соотв. у 46% и 14%.

Капецитабин (2000-2500 мг/м2 ежедневно в течение 2 недель, затем перерыв на одну неделю) + Иринотекан (70 мг/м2 один раз в неделю в течение 6 недель, затем перерыв на одну неделю) = Рм у 3 из 6 больных метастатическим РТПК; диарея 3/4 степени — у 1 больного и лейкопения 3 степени — у другого.

Капецитабин (1250 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни и 22-35 дни) + Иринотекан (70 мг/м2 один раз в неделю в течение 6 недель) = 45% Рм.

Капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни) + Иринотекан (100 мг/м2 в 1 и 8 дни) циклами по 3 недели в сравнении со схемой Капецитабин (1000 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни) + Оксалиплатин (70 мг/м2 в 1 и 8 дни) циклами по 3 недели = соотв. 37,5% и 41% Рм у 16 и 17 больных, ранее не получавших ХТ; токсичность 3/4 степени - соотв. у 25% и 22%.

Капецитабин (2000 мг/м2 внутрь в 2 приема в 1-14 дни) + Томудекс (2,5 мг/м2 в/в в 1 день); периодичность циклов — 3 недели; у 23 больных метастатическим РТПК в качестве 1 линии ХТ= частичные Рм у 7 (30,4%) и стабилизация (>6 мес.) у 7 (30,4%); осложнения 3/4 ст.: нейтропения - 13%; повышение АЛТ — 30,4%, повышение АСТ — 21,7%, рвота — 17,4%, диарея — 26,1%, ладонно-подошвенный синдром — 4,3%, астения — 21,7%.

Капецитабин (2000 мг/м2 внутрь в 2 приема в 1-14 дни) + Цисплатин (80 мг/м2 в/в в 1 день); периодичность циклов — 3 недели; у 15 больных метастатическим РТПК в качестве 2-3 линии ХТ= частичные Рм у 5 (33,3%) и стабилизация (>6 мес.) у 2 (13,3%); осложнения 3/4 ст.: нейтропения — 13%; диарея — 6,7%, нейротоксичность — 6,7%, астения -13,3%.

Метотрексат + Фторурацил (последовательное введение) = 39% Рм.

Метотрексат + 5-Фторурацил (последовательное введение с интервалом в 1 час в сравнении с интервалом в 4-7 часов) = соотв. 16% и 48% Рм = 39% Рм.

Мутамицин (Митомицин; 8-10 мг/м2 в/в в 1 день) + 5-Фторурацил (375-450 мг/м2 в/в во 2-5 дни) + Лейковорин (25 мг/м2 в/в капельно в течение 1 ч во 2-5 дни), интервалы между циклами — 3-4 нед. = 12,5% полных Рм у 8 больных диссеминированным РТПК; лейкопения 1-3 степени у 29% больных.

Мутамицин (Митомицин; 8-10 мг/м2 в/в в 1 день) + Цисплатин (70-90 мг/м2 в/в капельно во 2 день) + Фторурацил (375-450 мг/м2 в/в во 2-5 дни) + Лейковорин (25 мг/м2 в/в капельно в течение 1 ч во 2-5 дни) циклами по 3-4 недели = 6,5% полных Рм +1 9,0% частичных Рм у 31 больного диссеминированным РТПК, лейкопения 1-3 степени у 32% больных.

Оксалиплатин (85 мг/м2) + Иринотекан (200 мг/м2) через каждые 3 недели в сравнении с Иринотеканом (350 мг/м2) через каждые 3 недели у 628 больных, ранее получавших схемы, содержащие Фторурацил = соотв. 21,3% и 7% Рм, время до прогрессирования — 5,3 и 2,8 мес., общая выживаемость — 13,4 и 11,1 мес.

Оксалиплатин (125 мг/м2 6-часовая инфузия в 1 день) + Фторурацил (700 мг/м2 длительная инфузия в 1-5 дни) + Лейковорин (300 мг/м2 длительная инфузия в 1-5 дни) = 53% Рм.

Оксалиплатин (85 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 день) + Фторурацил (1 500 мг/м2 4-часовая инфузия) 4- Лейковорин (20 мг/м2 струйно) через каждые 2 недели = 32,4% Рм у 37 больных.

Оксалиплатин (130 мг/м2) + Ралтитрексед (3 мг/м2) через каждые 3 недели = 41-61,5% Рм.

Оксалиплатин (85 мг/м2 в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 струйно + 600 мг/м2 22-часовая инфузия) + Лейковорин (200 мг/м2 в 1 и 2 дни) через каждые 2 недели = 50,7% Рм.

Ралтитрексед (Томудекс; 2,6 мг/м2 в/в) + Иринотекан (300 мг/м2 в/в за 1 ч до Томудекса) один раз в 3 недели — медиана выживаемости 14 мес.

Ралтитрексед (3 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1 день) + Оксалиплатин (130 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 250 мл 5% глюкозы в 1 день) через каждые 3 недели до прогрессирования = частичные Рм у 12 из 36 больных (33%), нейтропения 3 степени у 22%, сенсорная нейропатия у 8% больных.

Ралтитрексед (3 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1 день) + Оксалиплатин (130 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 250 мл 5% глюкозы в 1 день) через каждые 3 недели до улучшения состояния = 40% Рм + 50% стабилизации.

Ралтитрексед (3 мг/м2 в/в в 8 и 29 дни) + Фторурацил (2400 мг/м2 24-часовая инфузия один раз в неделю в течение 5 недель), периодичность циклов - 6 недель = 53%.

Ралтитрексед (2,6 мг/м2 в/в в 8 и 29 дни) + 5-Фторурацил (2,4 г/м2 24-часовая инфузия в 1, 8, 1 5, 22 и 29 дни), 3-4 цикла по 53 дня = Рм + длительная стабилизация у 70% больных при ХТ первой линии.

УФТ (400 мг внутрь ежедневно) + Лейковорин (45 мг внутрь ежедневно) = 45% Рм, медиана выживаемости — 15 мес.

Фторурацил (500 мг/м2) + ВСЫИ (40 мг/м2), оба препарата вводили в/в в 500 мл левулезы в течение 60 мин. с 1 по 5 день циклами по 3 недели = 35% Рм у 20 больных в стадии Дьюкса Д; серьезных побочных эффектов не было.

Фторурацил (450 мг/м2 один раз в день в течение 5 дней) + Левамизол (50мг внутрь каждые 8 часов в течение 3 дней) циклами по 2 недели. Осложнения: стоматиты и диарея.

Фторурацил (425 мг/м2) 4-Лейковорин (20 мг/м2) один раз в день в течение 5 дней. Осложнения: диарея и лейкопения 3-4 степени у 75% больных.

Фторурацил + Лейковорин=24% Рм.

Фторурацил (2,6 г/м2 24-часовая инфузия еженедельно 6 циклов) + Лейковорин (500 мг/м2 еженедельные 2-часовые инфузии) = 44% Рм у больных метастатическим раком толстой кишки.

Фторурацил + Лейковорин + Гемцитабин (900 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия) = Рм у 15 из 33 больных (45%) распространенным раком толстой кишки, в т. ч. у 2 больных (6%) — полная Рм и у 13 (39%) — частичные Рм; предполагается, что Гемцитабин усиливает эффект комбинации Фторурацил + Лейковорин, т. к. последняя ингибирует синтез пиримидинов ее поуо, а Гемцитабин блокирует ключевой энзим спасательного пути — дезоксицитидинкиназу; при этом моно-ХТ Гемцитабином не эффективна при РТПК.

Фторурацил (425 мг/м2 в/в струйно в 1-5 и 22-26 дни) 4-Лейковорин (20 мг/м2 в/в в 1-5 и 22-26 дни) + Иринотекан (350 мг/м2 в 1 и 22 дни) = 39% Рм + 49% стабилизации, медиана выживаемости — 16 мес.

Фторурацил + метил-ССN в сравнении с моно-ХТ Фторурацилом = соотв. 37% и 7% Рм.

УФТ (300 мг/м2/день) + Лейковорин (90 мг/м2/день) 3 раза в день с 1 по 28 день = 11% Рм.

УФГ (300 мг/м2/день) + Лейковорин (150 мг/м2/день) внутрь через каждые 8 часов с 1 по 28 день циклами по 5 недель = 14% Рм, осложнения: ладонно-подошвенный синдром, диарея.

УФГ (300 мг/м2/день внутрь) + Лейковорин (75-90 мг/м2/день внутрь) циклами по 28 дней с интервалами между циклами в 1 неделю в сравнении с комбинацией Фторурацил + Лейковорин = соотв. 12% и 15% Рм с медианой выживаемости — соотв. 12 и 13 мес., но токсичность при комбинации УФТ + Лейковорин (стоматит, нейтропения и инфекции) была менее выраженной.

УФТ (300-600 мг/м2/день во 2-14 дни) + Лейковорин (500 мг/м2/в/в в 1 день -4- по 30 мг внутрь во 2-14 дни) = 39% Рм у 75 больных.

УФТ + Оксалиплатин = 35-45% Рм.

УФТ (300-600 мг внутрь ежедневно) + Этопозид (25-50 мг внутрь ежедневно) = 28% частичных Рм у 25 больных раком толстой и прямой кишок, желудка, желчных путей и поджелудочной железы; алопеция у 44% больных.

Цисплатин (15 мг/м2/день в 1-5 дни) + Фторурацил (450 мг/м2/день во 2-6 дни) + Лейковорин (100 мг/день в 1-6 дни), 2 цикла постоянных инфузий с интервалом в 4 недели = частичные Рм у 5 из 14 больных (38%) раком желудка и РТПК; токсичность 3-4 степени: стоматиты (у 16% больных), ладонно-подошвенный синдром (у 6%), алопеция (у 6%), лейкопении (у 19%).

Энияурацил (11,5 мг/м2/день) 4- Фторурацил (1,15 мг/м2/день) 2 раза в сутки в течение 28 дней циклами по 5 недель = 20% Рм.

Эпирубицин + Фторурацил в сравнении с моно-ХТ Фторурацилом = соотв. 33% и 19% Рм.

Химиотерапия второй линии рака толстой и прямой кишок

Иринотекан = 20,5% Рм у больных, ранее получавших Фторурацил.

Иринотекан (300-350 мг/м2 в/в в 1 день каждые 3 недели в течение 0,7-12,6 мес.) в качестве ХТ второй линии после прогрессировать на фоне применения Фторурацила или других ингиторов пиримидинового обмена (Капецитабина, Ралтитрекседа, УФТ) = выживаемость 1 год -36,2%, а при В8С- 13,8%; переносимость Иринотекана была приемлемой; осложнения 3/4 степени выражались в диарее (22%), тошноте и рвоте (14%).

Иринотекан в сравнении с длительными инфузиями Фторурацила у больных, ранее получавших Фторурацил = выживаемость 12 мес. — соотв. у 44,8% и 32,4% больных.

Иринотекан в сравнении с модифицированными режимами у больных с прогрессированием после ХТ Фторурацилом = СПЖ — соотв. 10,8 и 8,5 мес., выживаемость 1 год — соотв. 45% и 32%.

Иринотекан (70 мг/м2 один раз в неделю в течение 6 недель) + Капецитабин (1250 мг/м2 2 раза в день в 1-14 дни и 22-35 дни).

Иринотекан + Митомицин С = 10% полных Рм.

Иринотекан (200 мг/м2 в 1 день) + Оксалиплатин (85 мг/м2 в 1 день) через каждые 3 недели.

Иринотекан (300 мг/м2 в/в в 1 день) + Ралтитрексед (Томудекс; 2,6 мг/м2в/в в 1 день через 1 ч после Иринотекана) через каждые в 3 недели.

Иринотекан (60 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (80 мг/м2 в/в в 1 день) циклами поЗ-4 недели.

Адъювантная терапия рака толстой и прямой кишок

У больных раком ободочной кишки стадии С по Дьюксу рекомендуется операция + адъювантная ХТ, стадии В2 — операция 4- наблюдение или ХТ, стадий А и А1 — операция + наблюдение.

Из 69 больных раком толстой кишки III стадии, получавших после резекции адъювантную ХТ, лечение оказалось успешным у 78% больных, тогда как в историческом контроле без адъювантной ХТ — у 66%.

Капецитабин (1250 мг/м2 2 раза в день ежедневно в 1-14 дни, 8 циклов по 3 недели).

Капецитабин в сравнении со схемой Мауо = 3-летняя безрецидивная выживаемость — соотв. 64,2% и 60,6%, общая выживаемость — соотв. 81,3% и 77,6%, снижение частоты рецидивов по сравнению со схемой Мауо — на 13%.

УФТ (300 мг/м2 внутрь) -I- Лейковорин (90 мг/м2 внутрь) в 1-28 дни, 5 циклов по 5 недель.

Фторурацил (450 мг/м2 в/в в течение 5 дней, затем интервал в 28 дней, после которого 5-Фторурацил вводили в дозе 450 мг/м2 еженедельно в течение 5 мес.) + Левамизол (Декарис; 150 мг/день в течение 3 дней каждые 2 недели на протяжении 12 мес.) = снижение по сравнению с контролем частоты рецидивов с 49% до 34% и повышение 5-летней выживаемости с 58% до 71% в исследовании на 929 больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарные ЛУ.

Фторурацил + Левамизол в течение 1 года = снижение частоты рецидивов на 40% и летальности на 33% при адъювантной ХТ в стадии Дьюкса С.

Фторурацил (425 мг/м2 в/в в 1-5 дни струйно)+Лейковорин (20 мг/м2 в/в в 1-5 дни непосредственно перед введением 5-Фу), 6 циклов по 4 недели = снижение частоты рецидивов на 35%, повышение 5-летней выживаемости на 11% у больных раком ободочной кишки.

Схема адъювантной терапии рака прямой кишки

1-8 недели: Фторурацил (425 мг/м2) + Лейковорин (20 мг/м2) в 1-5 и 29-33 дни 9-73 недели: ЛТ (суммарно 50,4 Гр)

Фторурацил (400 мг/м2) + Лейковорин (20 мг/м2) в 1-5 и 29-33 дни 77-25недели: Фторурацил (425 мг/м2) + Лейковорин (20 мг/м2) в 1-5 и 29-33 дни.

Схема FOLFOX-4 {Лейковорин (200 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 в/в струйно после Лейковорина + 600 мг/м2 22-часовая инфузия в 1 и 2 дни) + Оксалиплатин (85 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1 день), 12 циклов по 2 недели}.

Схема FOLFOX-4 в сравнении с LVFU2 = снижение риска рецидива на 24%, повышение 3-летней выживаемости.

Схема IFL не увеличивает ПЖ по сравнению с комбинацией Фторурацил + Лейковорин, и вследствие значительной гастроинтестинальной и кардиоваскулярной токсичности, сопряжена с ранней (в течение 60 дней) летальностью.

Схема LVFU2 {Лейковорин (200 мг/м2 2-часовая инфузия) + Фторурацил (400 мг/м2 в/в струйно после Лейковорина + 600 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия в 1 и 2 дни}, 12 циклов по 2 недели.

Схема Мауо Сlinik {Фторурацил (425 мг/м2 в/в струйно в 1-5 дни) + Лейковорин (20 мг/м2 в/в в 1-5 дни), 3 цикла по 4 недели + 3 цикла по 5 недель, всего 6 циклов}.

Схема Roswell Park {Лейковорин (500 мг/м2 в/в в течение 2 часов) + 5-Фторурацил (500 мг/м2 в/в струйно в течение 5 мин. через 1 час после введения Лейковорина}, еженедельно в течение 6 недель, затем перерыв 2 недели; 4 цикла}.

Схема ХЕLОХ {Капецитабин (1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день в течение 14 дней) + Оксалиплатин (300 мг/м2 2-часовая инфузия в 1 день) циклами по 3 недели}.

В механизме рецидивирования РТПК играет роль как диссеминация опухоли по лимфатическим и кровеносным сосудам, так и пенетрация опухоли и имплантация ее в брюшной полости. Для предупреждения рецидивов целесообразно раннее в/б введение цитостатиков.

Комбинация операции с ранней послеоперационной интраперитонеальной ХТ обеспечивает 5-летнюю выживаемость у 75% больных цистаденокарциномой, при которой обычно живут 5-8 мес. Для надежного устранения опухолевых клеток в брюшной полости интраперитонеальная ХТ должна продолжаться 5 дней после операции.

В течение этого периода еще не происходит образования коллагена, поэтому распределение вещества будет равномерным. Равномерности распределения и предупреждению склеротических процессов способствует также и введение препарата в большом количестве жидкости (обычно 1 л). Благодаря большому объему раствора, он сохраняется в брюшной полости длительное время.

Время полусуществования вещества в брюшной полости тем больше, чем больше его молекулярная масса. При в/б введении 5-Фторурацила площадь под кинетической кривой, его концентрация в брюшной полости в 100 раз больше, чем в плазме, а при в/б введении Митомицина - в 75 раз. Перитонеальный барьер сохраняется даже после значительной полостной операции.

Неоадъювантная терапия рака толстой и прямой кишок

5-Фторурацил + Лейковорин + Оксалиплатин + ЛТ (25 ежедневных фракций по 1,8 Гр, суммарно 45 Гр) или Капецитабин + Оксалиплатин + ЛТ у больных нерезектабельным раком прямой кишки = через 4-7 недель 15 из 18 больных, завершивших химиолучевую терапию, были оперированы, микроскопически радикальная резекция удалась у 14 больных (78%); рекомендовано применение Оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 в 1 и 29 дни в дополнение к ЛТ и к ХТ Фторурацилом/Лейковорином или Капецитабином.

Таргетная терапия рака толстой и прямой кишок (РТПК)

Бевацизумаб в сравнении с Бевацизумаб + схема IFL (Иринотекан + Фторурацил + Лейковорин) = соотв. 35% и 45% Рм, ПЖ - соотв. 15,6 м 20,3 мес.

Бевацизумаб + схема IFL в качестве первой линии ХТ у больных метастатическим колоректальным раком = 46% Рм; осложнения: нейтропения, диарея, носовые кровотечения.

Моноклональные антитела МАВ-17-1А (500 мг 1 раз в месяц в качестве адъювантной терапии после радикальных операций, 4 коротких инфузии) = снижение частоты рецидивов на 27% и увеличение 5-летней выживаемости на 30% по сравнению с больными, подвергавшимися только операции.

Цетуксимаб = четкий положительный эффект у 23% из 121 больного раком толстой кишки, ставших рефрактерными к ХТ комбинацией Фторурацила и Иринотекана.

Цетуксимаб (400 мг/м2, а затем еженедельно 200 мг/м2) + Иринотекан = 17% Рм у 121 больного колоректальным раком с рефрактерностью к Иринотекану.

Цетуксимаб в сравнении с Цетуксимаб + Иринотекан = соотв. 11% и 23% Рм у 111 больных колоректальным раком.

Цетуксимаб (400 мг/м2, а затем еженедельно 200 мг/м2) + схема FОLFОХ-4 = 81% Рм (в т.ч. 5% полных Рм) + 17% длительной стабилизации у 43 больных колоректальным раком с гиперэкспрессией ЕСРК.

Эрлотиниб (Тарцева) + схема ХЕЬОХ = 20% Рм + 64% стабилизации более 4 мес. у 20 больных с распространенным РТПК, ранее получавших ХТ.

РТК787/ZК 222584 (>1000 мг/сутки внутрь) = частичные Рм + стабилизации у больных РТПК с метастазами в печени; побочные эффекты (у >20% больных) выражались тошноте, рвоте, головокружении, диареи и болях в животе

РТК787/ZК 222584 (1250 мг/сутки внутрь постоянно) 4- схема FОLFОХ-4 = 53% Рм у 35 больных РТПК, время до прогрессирования —11,2 мес., общая выживаемость — 18,6 мес.