Зипрекса® (Zyprexa®)

Клинико-фармакологическая форма - оланзапин

Форма выпуска

В случае производства Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания указывается:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг.

В случае производства Лилли С.А., Испания или Лилли дель Карибе инк., Пуэрто-Рико ук

Описание препарата Зипрекса® (Zyprexa®)

Круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с отпечатанной соответствующей идентификацией на одной стороне: для таблеток 2,5 мг - LILLY 4112, для таблеток 5 мг - LILLY 4115, для таблеток 7,5 мг - LILLY 4116, для таблеток 10 мг - LILLY 4117.

В случае упаковки препарата Лилли С.А., Испания в прилагаемой инструкции описание указывается только для 5 мг и 10 мг.

Состав

Состав

1 таблетка содержит:

Для дозировки 2,5 мг

активный компонент: оланзапин 2,50 мг;

вспомогательные вещества ядра таблеток: лактозы моногидрат 102,15 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза: гидроксипропилцеллюлоза экстра тонкая 30:70) 5,20 мг, кросповидон 6,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 13,00 мг, магния стеарат (растительный) 0,65 мг;

вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза 2,60 мг, краситель белый смесь YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80) 5,30 мг, воск карнаубский следы, чернила голубые пищевые (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, индигокармин) следы.

Для дозировки 5 мг

активный компонент: оланзапин 5,00 мг;

вспомогательные вещества ядра таблеток: лактозы моногидрат 156,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза: гидроксипропилцеллюлоза экстра тонкая 30:70) 8,00 мг, кросповидон 10,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,00 мг, магния стеарат (растительный) 1,00 мг;

вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза 4,00 мг, краситель белый смесь YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80) 8,16 мг, воск карнаубский следы, чернила голубые пищевые (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, индигокармин) следы.

Для дозировки 7,5 мг

активный компонент: оланзапин 7,50 мг;

вспомогательные вещества ядра таблеток: лактозы моногидрат 234,0 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза: гидроксипропилцеллюлоза экстра тонкая 30:70) 12,00 мг, кросповидон 15,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,00 мг, магния стеарат (растительный) 1,50 мг;

вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза 6,00 мг, краситель белый смесь YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80) 12,24 мг, воск карнаубский следы, чернила голубые пищевые (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, индигокармин) следы.

Для дозировки 10 мг

активный компонент: оланзапин 10,00 мг;

вспомогательные вещества ядра таблеток: лактозы моногидрат 312,0 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза: гидроксипропилцеллюлоза экстра тонкая 30:70) 16,00 мг, кросповидон 20,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,00 мг, магния стеарат (растительный) 2,00 мг;

вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза 8,00 мг, краситель белый смесь YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80) 16,32 мг, воск карнаубский следы, чернила голубые пищевые (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, индигокармин) следы.

В случае упаковки препарата Лилли С.А., Испания в прилагаемой инструкции состав указывается только для 5 мг и 10 мг.

Показания к применению

Шизофрения у взрослых. Оланзапин показан для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии больных шизофренией и другими подобными психотическими расстройствами.

Биполярное аффективное расстройство у взрослых. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз. Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством.

Противопоказания к применению

Установленная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Противопоказан лицам до 18 лет.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее частыми (?1%) побочными эффектами, связанными с приемом оланзапина во время клинических исследований, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы, триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, артралгия, увеличение активности щелочной фосфатазы, высокая активность гамма-глутамилтрансферазы, высокая концентрация мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, отек.

В приведенной ниже таблице изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований и/или в пострегистрационном периоде со следующей частотой: очень часто (? 10%), часто (< 10% и ? 1%), нечасто (< 1% и ? 0,1%), редко (< 0,1% и ? 0,01%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

¹Оценка показателей из базы данных клинических исследований.

² Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.

³ Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при пострегистрационных исследованиях.

⁴ В классификации COSTART обозначается как диабетический ацидоз.

⁵ В классификации COSTART обозначается как гиперлипидемия.

⁶ Например, анафилактическая реакция, ангиоэдема, зуд или крапивница.

⁷ При резкой отмене наблюдалось развитие таких симптомов как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

⁸ В единичных случаях концентрация холестерина ? 240 мг/дл и концентрация триглицеридов ? 1000 мг/дл.

⁹ Статистически значимые различия по группам с тремя разными дозами были зафиксированы в одном 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозировками по сравнению 10, 20, 40 мг/сутки перорального оланзапина у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством.

¹⁰ Средняя продолжительность до возникновения явления 8 недель.

¹¹ Средняя продолжительность до возникновения явления 12 недель.

¹² В ходе клинических исследований случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии, наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

¹³ Наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (< 5,56 ммоль/л) до повышенных (? 7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (? 5,56 -< 7 ммоль/л) до повышенных (? 7 ммоль/л) было очень частым.

¹⁴ Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.

¹⁵ Наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (< 1,69 ммоль/л) до повышенных (? 2,26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (? 1,69 -< 2,26 ммоль/л) до повышенных (? 2,26 ммоль/л) было очень частым.

Масса тела

В клинических исследованиях среднее увеличение массы тела было выше у пациентов, принимавших оланзапин, чем в группе плацебо. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях индекса массы тела (ИМТ).

В долгосрочных клинических исследованиях (длительностью не менее 48 недель) как среднее увеличение массы тела, так и процент принимающих оланзапин пациентов с клинически значимым увеличением массы тела, были выше, чем эти показатели по результатам краткосрочных исследований. Случаи стойкого увеличения массы тела пациентов более чем на 25% от первоначального значения были очень частыми (?10%).

Глюкоза

В клинических исследованиях (длительностью до 52 недель) на фоне приема оланзапина наблюдалось большее среднее увеличение концентрации глюкозы по сравнению с плацебо. У пациентов с признаками исходного нарушения метаболизма глюкозы (включая пациентов с сахарным диабетом или с наличием признаков гипергликемии) наблюдалось более выраженное увеличение концентрации глюкозы и HbAlc по сравнению с плацебо. Число пациентов, у которых концентрация глюкозы повышалась от нормального или порогового значения на момент начала терапии до высокого, увеличивалось с течением времени. По результатам анализа показателей пациентов, завершивших 9-12 месячный курс терапии оланзапином, по истечении приблизительно 6 месяцев лечения степень увеличения средней концентрации глюкозы крови снижалась.

Липиды

В ходе клинических исследований длительностью до 12 недель у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось более выраженное среднее увеличение показателей общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов натощак по сравнению с плацебо.

Среднее увеличение показателей липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды) было более выраженным у пациентов без признаков исходного нарушения обмена липидов.

В отношении концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак, между группами лечения оланзапином и плацебо не наблюдалось статистически достоверных различий.

В долгосрочных клинических исследованиях (длительностью не менее 48 недель) как частота увеличения концентрации общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов от нормального или порогового к высокому, так и частота изменения концентрации ЛПВП от нормального или порогового значения к низкому, была выше, чем в краткосрочных исследованиях. По результатам анализа показателей пациентов, завершивших 12 месячный курс терапии оланзапином, средняя концентрация холестерина (не натощак) не повышалась в дальнейшем по прошествии 4-6 месяцев.

Пролактин

В ходе контролируемых клинических исследований (длительностью до 12 недель) повышение концентрации пролактина было зафиксировано у 30% пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с 10,5% в группе плацебо. У большинства пациентов повышение было незначительным. У пациентов с шизофренией случаи нарушения менструального цикла, потенциально связанные с повышением концентрации пролактина, были частыми (от <10% до ?1%), тогда как нарушения сексуальной функции и побочные явления со стороны молочной железы - нечастыми (от <1% до ?0,1%). У пациентов, получающих терапию по поводу других психических расстройств, случаи нарушения сексуальной функции, потенциально связанные с повышением концентрации пролактина, возникали часто (от <10% до ?1%), тогда как побочные явления со стороны молочной железы и расстройства менструального цикла - нечасто (от <1 % до ?0,1 %).

Аминотрансферазы печени

Иногда наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

Эозинофилия

Иногда наблюдалась бессимптомная эозинофилия.

Нежелательные эффекты в особых терапевтических группах пациентов

Очень частым (? 10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом на фоне деменции было нарушение походки и падения.

Частыми (< 10% и ? 1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции были недержание мочи и пневмония.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (? 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (? 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень частыми (? 10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частыми (< 10% и ? 1%) - расстройство речи.

Дозировка, как принимать Зипрекса® (Zyprexa®)

Рекомендуемая терапевтическая доза оланзапина составляет от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента.

Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Шизофрения у взрослых. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки.

Острая мания при биполярном расстройстве у взрослых. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с литием или вальпроатом.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве у взрослых. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Пациентам, получавшим оланзапин для лечения острой мании, рекомендуется продолжать поддерживающую терапию в той же дозе.

Депрессия в рамках биполярного расстройства у взрослых. Оланзапин в комбинации с флуоксетином следует назначать 1 раз в день, независимо от приема пищи. Начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозировок как оланзапина, так и флуоксетина.

Общие правила выбора суточной дозы при пероральном приеме для особых терапевтических групп

Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (пациенты женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина. Исследований монотерапии оланзапина у лиц моложе 13 лет не проводилось.

Влияние на беременность

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали нейролептики (включая оланзапин) в III триместре беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и симптомы синдрома "отмены", различные по тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях развития возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания. В связи с этим новорожденные должны находиться под наблюдением.

Грудное вскармливание

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя дозировка, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Управление транспортом

Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

Дополнительные указания при приеме Зипрекса®

Клиническое улучшение при лечении антипсихотическим средством может занимать от нескольких дней до нескольких недель и требует тщательного наблюдения за пациентом.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное необъяснимое повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать увеличение риска поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения

Оланзапин не показан для лечения психоза, связанного с деменцией и/или нарушениями поведения и не рекомендован для применения у данной группы пациентов из-за высокого уровня смертности и риска нарушения мозгового кровообращения. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительность 6-12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом, связанным с деменцией и/или нарушениями поведения, отмечалось в два раза более высокая частота случаев смерти у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (3,5% и 1,5% соответственно). Более высокий уровень смертности не связан с дозой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут влиять на предрасположенность этой группы пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст ? 65 лет, дисфагию, седацию, недостаточное питание (истощение), обезвоживание, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в тех же исследованиях оланзапина у пожилых пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась в три раза более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений: возраст ?75 лет, сосудистая или смешанная деменция, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертония, курение, а также сопутствующие заболевания и/или приём препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями. В ходе данных исследований эффективность оланзапина не была установлена.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации отмечались очень часто (?10 %) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Эффективность при лечении психотических симптомов оланзапином у пациентов с болезнью Паркинсона не превышала плацебо. В данных клинических исследованиях пациенты должны были применять противопаркинсонические средства (агонисты дофамина) в наиболее низкой эффективной дозе и продолжать их прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в сутки и могла быть увеличена до 15 мг в сутки по рекомендации врача.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим повышением показателей печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные сочетанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении активности аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с шизофренией отмечается более высокая распространенность диабета. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов отмечались случаи гипергликемии, диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета в соответствии со следующими указаниями: измерение исходной концентрации глюкозы крови, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии ежегодно. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо проверять наличие признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость). Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы крови. Необходимо проводить регулярный контроль массы тела: перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 3 месяца.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра (см. "Побочное действие"), особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития расстройства липидного обмена. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо регулярно проверять липидный профиль в соответствии с рекомендациями: перед началом лечения, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 5 лет.

Внезапная сердечная смерть

По результатам постмаркетинговых наблюдений оланзапина были зафиксированы случаи внезапной смерти. Ретроспективное наблюдательное исследование выявило примерно двукратное увеличение риска внезапной смерти в группе оланзапина по сравнению с группой пациентов, не получавших нейролептики. В этом исследовании данные результаты по оланзапину были сопоставимы с таковыми по другим атипичным нейролептикам, включенным в анализ. Спонтанные сообщения о внезапной смерти в ходе постмаркетинговых наблюдений встречались редко.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. Случаи судорог нечасто встречались у пациентов, принимающих оланзапин, и в большинстве этих случаев, в анамнезе пациентов имелись судороги или факторы риска по развитию судорог.

Гематологические изменения

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; сгиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

Отмена терапии

В случае одномоментной отмены оланзапина редко (? 0,01% и < 0,1%) сообщалось о резком развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Продолжительность интервала QT

В клинических исследованиях нечасто (от 0,1% до 1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с корректировкой Фридериция [QTcF] > 500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF < 500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

С учётом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Так же, как и при использовании других антипсихотических средств, в случае назначения оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Тромбоэмболия

Нечасто (? 0,1% и < 1%) сообщалось о случаях временной связи между развитием венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболией не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе, иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Лактоза

Таблетки препарата Зипрекса® содержат в своем составе лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать оланзапин.

Антихолинергическая активность

Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в исследованиях in vitro, при проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Дофаминергический антагонизм

В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Передозировка

Симптомы передозировки

Очень частыми (частота ? 10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при острой передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2000 мг.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь на 50-60%. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Как хранить препарат

При температуре 15-30 °С в сухом и защищенном от света месте.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

В случае производства Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания указывается:

2 года для дозировки 2,5 мг.

3 года для дозировки 5 мг, 7,5 мг и 10 мг.

Не использовать по истечении срока годности.

В случае производства Лил

Условия отпуска

Информация по упаковке

В случае производства Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания указывается:

По 7 таблеток в блистер из алюминия, запечатанный алюминиевой фольгой с виниловым покрытием.

По 1 (7 таблеток), 2 (14 таблеток), 4 (28 таблеток) или 8 б

Информация для врачей о препарате Зипрекса®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ_2А/С, 5НТ₃, 5НТ₆, дофаминовым D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, мускариновым M_1-5, адренергическим ?₁ и гистаминовым Н₁-рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ₂-рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций.

Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Фармакокинетика

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления.

Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2- гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. У здоровых добровольцев после перорального приема средний период полувыведения составил 33 часа (21-54 часа для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с ?₁-кислотным гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на метаболизм оланзапина.

Взаимодействие с другими веществами

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2. поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии изофермента CYP1А2, не изменяется.

В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19).

Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или биперидином.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.

Изучалось воздействие лекарственных препаратов на абсорбцию перорального оланзапина. Однократная доза алюминий- или магнийсодержащего антацида или циметидина не нарушала биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.

Флувоксамин, ингибитор изофермента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение С_mах (максимальной концентрации) оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение AUC (площади под кривой) оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать пациентам, которые совместно получают лечение флувоксамином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.

По данным исследований in vitro, с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.

Необходимо проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или получающих лекарственные препараты, которые вызывают угнетение центральной нервной системы.

Совместное применение оланзапина с противопаркинсоническими средствами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность при применении оланзапина совместно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.