Земплар® (Zemplar®)

Клинико-фармакологическая форма - парикальцитол

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения, 2 мкг/мл.

Описание препарата Земплар® (Zemplar®)

Состав

В 1 мл раствора содержится:

Активное вещество: парикальцитол 2 мкг;

Вспомогательные вещества: этанол (95 %) - 20 % , пропиленгликоль - 30 %, вода для инъекций до 1 мл.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Гипервитаминоз D;

Одновременное применение с фосфатами и/или производными витамина D;

Одновременное применение с препаратами, содержащими кальций и/или магний; Длительное применение препаратов алюминия;

Гиперкальциемия;

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);

Период грудного вскармливания.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

В клинических исследованиях 2-4-й фазы с контролем плацебо или активным препаратом 290 пациентов получали препарат Земплар®. Самая частая побочная реакция, связанная с терапией препаратом Земплар®, представляла собой гиперкальциемию и развивалась у 4,1% пациентов. Гиперкальциемия зависит от уровня избыточной супрессии ПТГ и при надлежащем подборе дозы может быть минимизирована.

Побочные реакции отражены в таблице ниже с распределением по системам органов и частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

*Такие побочные реакции, как ощущение сердцебиения, желудочно-кишечное кровотечение и озноб наблюдались в исследовании с частотой больше, чем у пациентов принимавших плацебо, исследователем причинно-следственная связь с приемом препарата установлена не была.

Ниже перечислены побочные реакции, частота которых не известна.

Инфекции и паразитарные заболевания: сепсис, вагинальная инфекция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: лимфаденопатия, аритмия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, ангионевротический отек, отек гортани.

Со стороны эндокринной системы: гиперпаратиреоз.

Со стороны питания и обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: отсутствие ответной реакции на стимулы.

Со стороны органов чувств: глаукома, гиперемия глаз, ощущение закупоренности ушей.

Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, гастрит, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, ночная потливость, сыпь, крапивница.

Прочие: дискомфорт в груди, боль в груди, отеки, в том числе периферические, ощущение недомогания, экстравазация в месте инъекции, боль в конечностях, жажда, увеличение времени кровотечения, нарушения сердечного ритма.

Дозировка, как принимать Земплар® (Zemplar®)

Препарат Земплар® обычно вводят внутривенно через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить медленно внутривенно в течение не менее 30 секунд, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения ампулу с препаратом Земплар® перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Неиспользованные остатки раствора следует вылить.

Взрослые

Начальная доза

Выбор начальной дозы по массе тела

Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04-0,1 мкг/кг (2,8-7 мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Выбор начальной дозы с учетом исходной концентрации ПТГ

У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа концентрации биологически активного интактного ПТГ использовали метод количественного иммунного анализа второго поколения (определяющий интактный ПТГ по N-концевому фрагменту. С-концевому фрагменту и центральному фрагменту в отличие от метода первого поколения, определяющего концентрацию ПТГ по С-концевому фрагменту и центральному фрагменту). Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили внутривенно в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:

Начальная доза (мкг) = Исходная концентрация ПТГ (пг/мл) / 80

Титрование дозы

Общепринятые целевые концентрации ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1,5-3 раза. Чтобы добиться этих концентраций, необходимы тщательное мониторирование концентрации ПТГ и индивидуальное титрование дозы.

При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные концентрации кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированной концентрации кальция или стойком повышении концентрации фосфора необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкалъциемии или стойкого увеличения произведения концентраций кальция и фосфора, Са х Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения концентраций ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.

Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении концентрации ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить.

Влияние на беременность

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Земплар®

В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере один раз в месяц. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением Са х Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз).

Хроническая гиперкальциемия может вести к генерализованной кальцификации сосудов и прочих мягких тканей.

Концентрации ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 месяца (см. раздел "Способ применения и дозы").

При снижении концентрации ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом.

Одновременное применение с сердечными гликозидами.

Передозировка

Передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ.

Симптоматика передозировки парикальцитола в целом сходна с симптоматикой передозировки витамином D: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, мышечная боль, боль в костях, металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области. Парикальцитол существенно не выводится при гемодиализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленно снижение дозы или прекращение лечение парикальцитолом, а также диету с низким содержанием кальция, отказ от пищевых добавок с кальцием, мобилизацию пациента, контроль водноэлектролитного баланса, оценку отклонений ЭКГ (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также выполнение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата без солей кальция (по показаниям). При нормализации сывороточной концентрации кальция лечение парикальцитолом можно начинать в более низкой дозе. В случае стойкого или выраженного повышения сывороточной концентрации кальция следует рассмотреть несколько вариантов лечения: фосфаты, глюкокортикостероиды, а также препараты для стимуляции диуреза.

Как хранить препарат

Хранить при температуре от 15 до 25°С. Препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

Условия отпуска

Информация по упаковке

1 мл в ампулы из бесцветного гидролитически устойчивого стекла типа I (Евр.Фарм.) с точкой надлома. По 5 ампул вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с перегородками, или по 5 ампул в пластиковом поддоне, по одному пластиковому поддо

Информация для врачей о препарате Земплар®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), селективный активатор рецепторов витамина D. Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают концентрацию паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение концентрации кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватной концентрацией активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Кальцитриол [1,25(ОН)₂ D3] - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению концентрации ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение концентрации кальцитриола и повышение концентрации ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных концентраций кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение концентрации ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает концентрацию ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Фармакокинетика

В течение двух часов после введения парикальцитола внутривенно в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается; однако в последующем концентрация парикальцитола снижается линейно, со средним периодом полувыведения около 15 часов. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение

Пари кал ьцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии (терминальная почечная недостаточность - клиренс креатинина менее 15 мл/мин/1,73 м² или необходимость проведения постоянного диализа), получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный изофермент CYP24, а также изоферменты CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(Я)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28- дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмоль/л (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность изоферментов CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19 % почками. Период полувыведения (Т1/2) парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 часов.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика пари кал ьцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявили снижение клиренса (Сl) и увеличение T_1/2 парикальцитола по сравнению со здоровыми людьми.

Взаимодействие с другими веществами

Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами специально не изучалось.

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUCo-w (площадь под кривой "концентрация- время") парикальцитола примерно в два раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Фосфаты или лекарственные препараты, в состав которых входит витамин D, не следует принимать вместе с парикальцитолом в связи с повышенным риском гиперкальциемии и повышения произведения концентраций кальция и фосфора Са х Р.

Одновременное применение высоких доз препаратов, содержащих кальций, либо тиазидных диуретиков и парикальцитола может увеличивать риск гиперкальциемии. Содержащие магний препараты (например, антациды) не следует принимать вместе с парикальцитолом в связи с возможностью развития гипермагниемии.

Препараты, содержащие алюминий (например, антациды, фосфатсвязывающие препараты), не следует длительно применять совместно с парикальцитолом в связи с возможностью увеличения сывороточной концентрации алюминия и развитием токсичности алюминия в отношении костей.

В соответствии с данными исследований in vitro парикальцитол не должен ингибировать С1 лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформ и рующихся под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A.

Гиперкальциемия любой природы усугубляет интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одноврменном применении с парикальцитолом.