Земигло (Zemiglo)

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг.

Описание препарата Земигло (Zemiglo)

Состав

В одной таблетке содержится:

ядро:

действующее вещество: гемиглиптина тартрата сесквигидрат - 68,9 мг (в пересчете на гемиглиптин - 50,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат;

оболочка: опадрай II оранжевый*.

* - опадрай II оранжевый (85F43172) содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-3350, тальк, краситель FD&C Yellow#6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake, краситель железа оксид красный.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с целью улучшения гликемического контроля (в качестве вспомогательной терапии в дополнение к диете и физическим нагрузкам).

Препарат может назначаться в монотерапии или в комбинации с метформином (у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии метформином).

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к гемиглиптину и любым другим вспомогательным веществам препарата.

- Тяжелые реакции повышенной чувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, анафилаксия), связанные с приемом других ингибиторов ДПП-4 (см. раздел "Побочное действие").

- Сахарный диабет 1 типа.

- Диабетический кетоацидоз.

- Сердечная недостаточность II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов).

- Детский возраст до 18 лет.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

748 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 480 пациентов, получавших гемиглиптин, были рандомизированы в ходе трех двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности, проводимых для оценки влияния применения гемиглиптина на гликемический контроль.

Общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших гемиглиптин, была сопоставима с частотой в группах плацебо и в группах активного контроля.

Частота прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений была одинаковой у пациентов, получавших гемиглиптин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,79%, по сравнению с 0,78%).

Ни в одном из клинических исследованиях не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, связанных с применением гемиглиптина.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и по частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (? 1%); часто (?1% и <10%); нечасто (?0,1% и <1%); редко (?0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В двух плацебо-контролируемых исследованиях применения гемиглиптина в монотерапии (по 50 мг 1 раз в сутки) продолжительностью 12 и 24 недели, у ?1% пациентов отмечалось развитие гипогликемии.

Применение гемиглиптина в режиме дозирования 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки в дополнение к метформину изучалось в рандомизированном сравнительном исследовании, в котором в качестве препарат сравнения использовался ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались у ?1% пациентов, получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки, и получавших гемиглиптин по 50 мг 1 раз в сутки.

Таблица 1

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

В двух плацебо-контролируемых исследованиях по применению гемиглиптина в монотерапии (по 50 мг 1 раз в сутки) сообщалось о развитии гипогликемии у 2 пациентов, что составило 1,59%. В контролируемом исследовании, изучавшем применение гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки, назначенного в качестве дополнения к существующей терапии, о развитии гипогликемии в течение первых 24 недель сообщалось у 1 пациента, что составило 0,71%, а о развитии гипогликемии в течение последующих 28 недель сообщалось у 3 пациентов (2,7%). Гипогликемия, которая наблюдалась у пациентов в этих клинических исследованиях, была легкой степени тяжести.

Анафилактические реакции

В исследовании применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином, у двух пациентов (1,71 %), получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки в комбинации со стабильной дозой метформина в первые 24 недели, и по 50 мг 1 раз в сутки в последующее 28 недель, сообщалось о развитии анафилактических реакций, которые не были связаны с применением гемиглиптина (см. раздел "Противопоказания").

Дозировка, как принимать Земигло (Zemiglo)

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Земигло составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Максимальная доза - 50 мг в сутки.

В случае пропуска дозы ее следует принят сразу, как только пациент вспомнит об этом. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Препарат Земигло следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика", "С осторожностью", "Особые указания"). Препарат Земигло можно назначать независимо от времени проведения гемодиализа (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Имеется ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса по классификации NYHA. Поэтому гемиглиптин следует с осторожностью применять у этой категории пациентов.

Применение препарата Земигло противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по классификации NYHA (см. раздел "Особые указания").

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гемиглиптина не изучалось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Земигло у этой категории пациентов (см. раздел "С осторожностью").

Применение у пациентов пожилого возраста

Контролируемые клинические исследования гемиглиптина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы определить различия по сравнению с более молодыми пациентами (см. разделы "Фармакокинетика", "С осторожностью").

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на беременность

Беременность

Хорошо контролируемых исследований гемиглиптина у беременных женщин не проводилось, поэтому применение гемиглиптина во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Информация об экскреции гемиглиптина в грудное молоко у человека отсутствует. Исследования на животных показали, что гемиглиптин проникает в грудное молоко. Во время грудного вскармливания применение препарата Земигло противопоказано.

Управление транспортом

Учитывая возможное развитие гипогликемии при применении препарата Земигло, во время его приема пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Дополнительные указания при приеме Земигло

Сердечная недостаточность

Имеется ограниченный клинический опыт применения препарата Земигло у пациентов с сердечной недостаточностью I класса по классификации NYHA. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Применение препарата Земигло противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по классификации NYHA.

Нарушения функции почек

Препарат Земигло следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (см. разделы "Фармакокинетика", "С осторожностью", "Способ применения и дозы").

Острый панкреатит

В клинических исследованиях гемиглиптина не сообщалось о развитии острого панкреатита, связанного с приемом гемиглиптина. Однако имеются сообщения о развитии случаев острого панкреатита у пациентов, принимавших другие ингибиторы ДПП-4.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как стойкая сильная боль в животе.

При подозрении на панкреатит прием гемиглиптина должен быть отменен, и его прием возобновлять не следует.

При применении препарата Земигло у пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью").

Вспомогательные вещества

В состав оболочки таблетки входит краситель Sunset Yellow FCF, который может вызывать аллергические реакции.

- Нарушения функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

- Нарушение функции печени (влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гемиглиптина не изучалось) (см. раздел "Способ применения и дозы").

- Сердечная недостаточность I ФК по классификации NYHA (см. раздел "Особые указания").

- Панкреатит в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

- Пожилой возраст (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы").

Передозировка

В ходе клинических исследований здоровые добровольцы получали гемиглиптин в дозах до 600 мг в течение 10 дней. При этом наблюдался один случай развития учащенного сердцебиения при приеме 600 мг гемиглиптина. Нет опыта применения препарата в клинических исследованиях в дозе более 600 мг в сутки.

В случае передозировки следует применять обычные меры поддерживающей терапии, например, удаление невсосавшейся части препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая электрокардиографию) и назначение поддерживающей терапии в соответствии с клиническим статусом пациента.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминиевая фольга.

По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Информация для врачей о препарате Земигло

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Пероральный гипогликемический препарат, ингибитор дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), который повышает уровень активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению образования глюкозы в печени. Инкретиновые гормоны быстро разрушаются под действием ДПП-4. Гемиглиптин селективно ингибирует активность ДПП-4, увеличивая продолжительность действия инкретиновых гормонов. Гемиглиптин демонстрирует в 3400 и 9500 раз более высокую селективность по отношению к ДПП-4, по сравнению с селективностью к ДПП-8 и ДПП-9, соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Преимущества применения гемиглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и риски, связанные с его применением, оценивались в трех клинических исследованиях, включавших в общей сложности 700 пациентов. Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы продолжительностью 12 недель. При применении препарата в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг средние изменения гликированного гемоглобина (HbAlc) на 12-й неделе по сравнению с его исходными значениями составили -0,98%, -0,74% и -0,78% (скорректированные по плацебо: -0,92%, -0,68% и -0,72%), соответственно.

Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы продолжительностью 24 недели. Скорректированное по плацебо среднее снижение показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24-й неделе составило -0,705% (90%-й ДИ = 1,041-0,368), показав, что клиническая эффективность гемиглиптина превосходила эффективность плацебо. Лечение гемиглиптином в дозе 50 мг в течение дополнительных 28 недель сопровождалось дальнейшим снижением показателя HbAlc, а степень изменений от исходных значений до значений на 52-й неделе составила -0,87% (р < 0,0001).

Эффективность и безопасность применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином оценивалась в ходе сравнительного исследования III фазы продолжительностью 24 недели, где в качестве активного контроля использовался препарат ситаглиптин.

Ковариационный анализ изменения показателя HbAlc от исходных значений до значений на 24 неделе показал, что разница между группами, рассчитанная по методу наименьших квадратов, составляла 0,056% [90% ДИ от - 0,117 до 0,23] для группы, принимающей гемиглиптин в дозе 50 мг один раз в сутки, и 0,04% [90% ДИ от -0,121 до 0,2] - для группы, принимающей гемиглиптин в дозе 25 мг два раза в сутки.

Было продемонстрировано, что клиническая эффективность гемиглиптина сравнима с эффективностью препарата сравнения ситаглиптина. Исследование было продлено до 52 недель. Изменение показателя HbAlc от исходных значений в период продления исследования было клинически и статистически значимым (р < 0,0001) в течение всех 52 недель во всех группах лечения. Снижение HbAlc было наиболее выраженным на 6 неделе с последующим дальнейшим постепенным снижением.

Данные, полученные в клинических исследованиях, продемонстрировали, хорошую переносимость гемиглиптина и показали, что его общий профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности препарата сравнения.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема препарата здоровыми добровольцами гемиглиптин быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (С_mах) достигается в течение 1-5 ч после приема дозы. При приеме в рекомендуемой дозе 50 мг С_mах и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 62,7 нг/мл и 743,1 нг*ч/мл, соответственно. Системная экспозиция увеличивалась пропорционально дозе при диапазоне доз от 25 до 400 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 29% для гемиглиптина и 35-48% для его метаболитов.

Метаболизм

Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 - CYP3A4. Гемиглиптин и его главный метаболит (LC15-0636) составляют 65-100% и 0-17,5% радиоактивности в плазме, соответственно. LC15-0636, гидроксилированный метаболит гемиглиптина в два раза фармакологически активнее, чем гемиглиптин.

Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими препаратами, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.

Выведение

После перорального приема [¹⁴С]-меченого гемиглиптина здоровыми добровольцами 27% радиоактивности обнаруживается в кале и 63% радиоактивности обнаруживается в моче.

Период полувыведения (Т_1/2) гемиглиптина после перорального приема составляет приблизительно 17 ч, а Т_1/2 его метаболита LC15-0636 - 24 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Было изучено влияние нарушения функции почек на фармакокинетику гемиглиптина.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (с проведением гемодиализа) площадь под фармакокинетической кривой от 0 до бесконечности (AUC_inf) увеличивалась в 1,20, 2,04, 1,50, 1,69 раза для гемиглиптина и в 0,91, 2,17, 3,07 и 2,66 раза для его метаболита LC15-0636 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Общее количество действующего вещества, то есть суммарно гемиглиптина и его метаболита LC15-0636, увеличивалось менее чем или примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрация гемиглиптина в плазме крови увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому гемиглиптин необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (см. разделы "Способ применения и дозы" и "С осторожностью").

Пациентам, которым требуется проведение гемодиализа, гемиглиптин можно назначать независимо от времени проведения гемодиализа (см. разделы "Способ применения и дозы").

Пол

Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Различия С_mах и AUC_inf не имели клинического значения.

Расовая принадлежность

У пациентов европеоидной расы наблюдалось снижение С_mах на: 28% и увеличение AUC на 20% по сравнению с пациентами корейского происхождения.

Пациенты пожилого возраста

Из общего числа пациентов (N=752) во II и III фазах клинических исследований с применением гемиглиптина, 88 пациентов (11,7%) были в возрасте 65 лет и старше. Контролируемые клинические исследования гемиглиптина не включали достаточное количество пожилых пациентов для того, чтобы определить отличие ответа по сравнению с молодыми пациентами.

Препарат Земигло следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, поскольку физиологические функции, включая функции печени и почек, обычно снижены у данной категории пациентов (см. разделы "С осторожностью", "Способ применения и дозы").

Взаимодействие с другими веществами

Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими препаратами, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.

Исследования in vitro также показали, что гемиглиптин не индуцирует Р-гликопротеин (P-gp), однако в высокой концентрации в небольшой степени ингибирует опосредованный транспорт P-gp. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин в терапевтических концентрациях будет взаимодействовать с другими субстратами P-gp.

Влияние гемиглиптина на другие лекарственные средства

В клинических исследованиях гемиглиптин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метформина и пиоглитазона, что указывает на низкую вероятность его лекарственного взаимодействия in vivo с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C8 и транспортера органических катионов (ОСТ).

С метформином

Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, приводил к снижению С_mах метформина на 13%, но не влиял на AUC метформина.

С пиоглитазоном

Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона приводил к снижению AUC и С_mах пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, на 15% и 17%, соответственно. Однако данные показатели для активных метаболитов пиоглитазона не изменялись.

Влияние других лекарственных средств на гемиглиптин

В клинических исследованиях метформин и пиоглитазон существенно не изменяли фармакокинетику гемиглиптина. Кетоконазол не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гемиглиптина. Таким образом, сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не приводят к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Однако рифампицин значительно уменьшал экспозицию гемиглиптина. Поэтому совместное применение с другими сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифабутин, не рекомендуется.

С метформином

Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина.

С пиоглитазоном

Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина.

С кетоконазолом

Повторный совместный прием с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводил к увеличению АUС гемиглиптина и его активного метаболита в 1,9 раза.

С рифампицином

Повторный совместный прием с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводил к снижению AUC и С_mах гемиглиптина на 80% и 59%, соответственно. С_mах активного метаболита гемиглиптина существенно не изменялась, тогда как AUC уменьшалась на 41%.