Вориконазол Сандоз® (Voriconazole Sandoz)

Клинико-фармакологическая форма - вориконазол

Форма выпуска

Описание препарата Вориконазол Сандоз® (Voriconazole Sandoz)

Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "50" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "200" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг, содержит:

действующее вещество: вориконазол 50,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 63,250 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 24,250 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 6,250 мг, повидон (Коллидон К 30) 5,000 мг, магния стеарат 1,250 мг;

состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) 1,500 мг, лактозы моногидрат 1,012 мг, титана диоксид (Е171) 0,900 мг, триацетин 0,337 мг) 3,750 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг, содержит:

действующее вещество: вориконазол 200,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 253,000 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 97,000 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 25,000 мг, повидон (Коллидон К 30) 20,000 мг, магния стеарат 5,000 мг;

состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) 6,000 мг, лактозы моногидрат 4,050 мг, титана диоксид (Е171) 3,600 мг, триацетин 1,350 мг) 15,000 мг.

Показания к применению

- Инвазивный аспергиллез;

- кандидемия у пациентов без нейтропении;

- кандидоз пищевода;

- тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая Candida krusei);

- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

- другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

- профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой, нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), пациенты с рецидивом лейкоза);

- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к вориконазолу или другому компоненту препарата;

- одновременное применение со следующими препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, рифампицин, карбамазепин, длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), эфавиренз (в дозе 400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавир (в дозе 400 мг и выше 2 раза в сутки), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимус, рифабутин, препараты зверобоя продырявленного;

- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях, и 279 - с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ- инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от норм результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия;

редко: аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: артериальная гипотензия, флебит;

нечасто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;

нечасто: депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: синкопе, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;

нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);

редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

нечасто: вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: угнетение дыхания;

часто: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, хейлит;

нечасто: дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия;

нечасто: некроз почек, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;

нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;

редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;

частота неизвестна: кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

часто: боль в спине;

нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отеки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит, гастроэнтерит, гингивит;

нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта).

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: аллергические реакции;

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: отклонение от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);

часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;

нечасто: холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

Нарушения психики

часто: галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

частота неизвестна: плоскоклеточный рак кожи.

Лабораторные и инструментальные данные

часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.

Побочное действие при применении у детей

Дозировка, как принимать Вориконазол Сандоз® (Voriconazole Sandoz)

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Перед началом терапии следует откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Взрослые пациенты

Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96% (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола.

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).

Продолжительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования пациентов. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина".

Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучалась.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется также, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, её следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Влияние на беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Управление транспортом

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение "пелены" перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Дополнительные указания при приеме Вориконазол Сандоз®

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими проявлениями;

- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышавших обычную ежедневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 мсек или более от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичностъ

Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом, и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает её дальнейшее применение (см. раздел "Способ применения и дозы").

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезала после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение "пелены" перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксическими лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. также раздел "Способ применения и дозы").

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме изменения, характерные для периостита.

Применение у детей

Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени.

Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасывания или сниженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушками, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Фенитоин (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, когда ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент нет достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению С_mах и AUC_? вориконазола. Подходящий режим дозирования и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов, печеночная недостаточность тяжелой степени, почечная недостаточность тяжелой степени, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, увеличивающих интервал QT), нарушения электролитного баланса, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Передозировка

Известно о трех случаях передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Как хранить препарат

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Препарат во флаконах после вскрытия хранить:

- дозировка 50 мг - не более 1 мес;

- дозировка 200 мг - не более 2 мес.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 или 14 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Аl блистер или по 30, 100 или 1000 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с защитой от детей.

По 1, 2 или 3 блистера или по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинск

Информация для врачей о препарате Вориконазол Сандоз®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14?-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii; Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая инфекции Т. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC_?). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_? в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола после приема внутрь составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с большим содержимым жиров С_mах и AUC_? снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченых радиоактивным изотопом. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от примененной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 8% дозы препарата соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUC_? у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_? у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (?65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном применении вориконазола в виде таблеток внутрь С_mах и AUC_? у здоровых пожилых мужчин (?65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_? у здоровых пожилых женщин (?65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) 2 раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении дозы 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК <20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC_? вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUC_? вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получающих препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".

Взаимодействие с другими веществами

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

* Взаимное воздействие.

Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится в пределах (?), ниже (?) или выше (?) интервала 80%-125%.