Трасилол® 500000 (Trasylol® 500000)

Клинико-фармакологическая форма - апротинин

Форма выпуска

Раствор для инфузий, 500000 КИЕ.

Описание препарата Трасилол® 500000 (Trasylol® 500000)

Состав

Каждый флакон с 50 мл раствора для инфузий содержит:

Активное вещество:

Апротинина концентрированный раствор 500 000 КИЕ - 10,00 г/флакон;

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид, 1М раствор натрия гидроксида или кислоты хлористоводородной, вода для инъекций.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к апротинину.

Возраст младше 18 лет. Пациенты, у которых выявляются апротинин-специфичные IgG, имеют высокий риск развития анафилактической реакции при лечении апротинином. Поэтому применение апротинина у этих пациентов противопоказано. В случае, когда проведение теста на апротинин-специфичные IgG невозможно, противопоказано применение апротинина у пациентов, у которых нельзя исключить введение апротинина в течение последних 12 месяцев.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, ранее не применявших апротинин, аллергические/анафилактические реакции развиваются в редких случаях.

При повторном применении апротинина риск развития аллергических/анафилактических реакций может достигать 5%.

По данным ретроспективного анализа, риск развития аллергических/анафилактических реакций, связанных с повторным введением препарата, повышен в случае повторного применения менее чем через 6 месяцев после первичного введения (5,0% при повторном введении менее чем через 6 месяцев и 0,9% при повторном введении более чем через 6 месяцев). Ретроспективный анализ позволяет предположить, что риск развития тяжелых анафилактических реакций может быть еще выше, если в течение 6 мес. апротинин применяется более чем 2 раза. Даже если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций со стороны:

Органов дыхания: астма (бронхоспазм)

Сердечно-сосудистой системы: гипотензия

Кожи: крапивница, зуд, сыпь

Пищеварительной системы: тошнота

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов.

Сердечно-сосудистая система

При анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших апротинин, составила 5,8 % по сравнению 4,8 % в группе плацебо, различие между группами составило 0,98 % (апротинин n = 3817 и плацебо n =2682 статус: Апрель 2005).

В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина, другие исследования, напротив, выявили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при использовании Трасилола.

В многоцентровом исследовании в двух центрах у пациентов, которым проводили первичное коронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарных артерий) у пациентов, получавших терапию апротинином, был выше по сравнению с применением плацебо.

Субанализ показал, что в одном центре причиной явилась неадекватная доза гепарина, в другом - нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В данном исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальных исходов выявлено не было.

Данные о побочных эффектах препарата Трасилол получены из плацебо-контролируемых клинических исследований (апротинин n =3817, плацебо n =2682; статус: Апрель 2005г). Побочные эффекты, полученные из постмаркетинговых сообщений (n =584 сообщения, статус: Апрель 2005 г), выделены полужирным курсивом в таблице.

Дозировка, как принимать Трасилол® 500000 (Trasylol® 500000)

До назначения апротинина каждому пациенту необходимо выполнить тест на определение апротинин-специфических антител класса IgG (см. "Противопоказания"),

Трасилол® 500000 вводят внутривенно, медленно. Максимальная скорость введения 5-10 мл / мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Трасилол® 500000 следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы Трасилола® 500000 следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2- рецепторов за 15 мин до введения Трасилола® 500000. В любом случае должны быть заранее подготовлены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования.

Начальная доза, составляющая 1-2 млн. КИЕ, вводится в/в медленно в течение 20-30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему аппарата "сердце-легкие". Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациенты с нарушением функцией почек

По данным клинических исследований при нарушении функции почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Дети

Эффективность и безопасность апротинина у детей и подростков не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Изменения режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Влияние на беременность

Исследования по применению Трасилол® 500000 в период беременности не проводились. В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия препарата. Однако в соответствии с рекомендациями, применение препарата Трасилол® 500000 возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Применение Трасилола® 500000 в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при пероральном применении.

Дополнительные указания при приеме Трасилол® 500000

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Несмотря на то, что анафилактическая реакция чаще всего развивается при повторном введении препарата в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о развитии анафилактического шока и на более поздних сроках, когда повторное введение препарата осуществлялось позже, чем через 12 месяцев.

При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. Перед введением апротинина каждому пациенту необходимо выполнить тест-пробу на выявление возможной аллергической реакции (см. "Способ применения и дозы"). Перед выполнением тест-пробы пациент должен быть интубирован и должны быть готовы средства для экстренной канюляции в случае необходимости перевода больного на экстракорпоральное кровообращение. Выполнение тест-пробы должно производиться только в условиях операционной.

За 10 мин до введения нагрузочной дозы Трасилола, вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы Трасилола возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической/ анафилактической реакции.

Результаты недавних исследований показали, что апротинин может вызвать нарушения функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Метаанализ данных плацебо-контролируемых исследований пациентов, которым выполнялось АКШ, выявил увеличение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 0,5 мг/дл от исходного уровня у пациентов, получавших апротинин (см. "Фармакодинамика"). Таким образом, перед назначением апротинина пациентам с хронической почечной недостаточностью или относящимся к группе риска (например, параллельное применение аминогликозидов), рекомендуется тщательно проанализировать соотношение риск/польза.

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Трасилол следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение активированного времени свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT теста с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста с целитом - 750 секунд и ACT теста с каолином - 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения. Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина. У пациентов, получавших Трасилол, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина. Трасилол не является заменителем гепарина.

Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

Острая токсичность:

При внутривенном введении LD50 составляет 2,5-6,5 млн КИЕ/кг для мышей, 2,5-5 млн. КИЕ/кг для крыс, более 1,36 млн. КИЕ/кг для собак и 500000 КИЕ/кг для кроликов. В исследованиях при введении препарата собакам в дозе, соответствующей 3-10 высшим рекомендованным дозам для человека, наблюдались псевдоаллергические реакции, а также изменения по типу гиалиновой трансформации в клетках эпителия почек, несопровождавшиеся повреждением эпителия клубочков. Применение препарата в высокой дозе (>150000 КИЕ/кг) у крыс, морских свинок, кроликов и собак при быстром введении вызывало кратковременное снижение АД различной степени выраженности.

Токсичность при длительном применении:

Ежедневное интраперитонеальное введение крысам апротинина в дозе от 10000 до 300000 КИЕ/кг/день в течение 13 недель вызывало снижение массы тела у животных, получавших высокую дозу препарата, при этом не наблюдалось изменений функции почек, у животных, получавших апротинин в дозах более 150000 КИЕ/кг/день, наблюдались изменения эпителия почечных канальцев, не затрагивающие эпителий клубочков и полностью обратимые после отмены препарата. Изменения в эпителии почек у собак в аналогичном исследовании также были полностью обратимы и не затрагивали эпителий клубочков.

Токсическое влияние на репродуктивную функцию: при внутривенном введении крысам суточной дозы до 80000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности. При введении суточной дозы 100000 КИЕ/кг не выявлено негативного влияния на рост и развитие потомства. При введении суточной дозы 200000 КИЕ/кг не выявлено тератогенного эффекта. При внутривенном введении кроликам суточной дозы до 100000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенного эффекта.

Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании на микробиологических моделях.

Передозировка

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 25 °С, в сухом, защищенном от света месте, недоступном для детей. Не замораживать.

Срок годности

3 года. Не использовать по окончании срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 50 мл во флаконы бесцветного стекла вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 50 мл во флаконы бесцветного стекла вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, по 5 картонных пачек упаковывают в полиэтиленовую пленк

Информация для врачей о препарате Трасилол® 500000

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Апротинин является ингибитором протеолити­ческих ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойст­вами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, снижая фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу акти­вации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в сис­темах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспали­тельную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кро­вообращения. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации кле­точного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (кал­ликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибрино­лиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин умень­шает потерю гликопротеинов (ГП lb, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (C IIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Данные архива компании Bayer по плацебо-контролируемым исследованиям у пациентов перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), показали, что повышение уровня креатинина в сыворотке более 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, было статистически выше 9,0% (185/2047) в группе апротинина по сравнению с 6,6% (129/1957) в группе плацебо, с отношением 1,41 (1,12-1,79).

В большинстве случаев, послеоперационные нарушения функции почек были нетяжелыми и обратимыми; частота повышения уровня креатинина в сыворотке более 2,0 мг/дл выше исходного уровня была сходной (1,1% против 0,8%) в обеих группах, принимавших апротинин и плацебо, с отношением 1,16 (0,73-1,85) (см. раздел "Особые указания").

Фармакокинетика

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.

Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 миллиона КИЕ, 2 миллиона КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии.

При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистероэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 миллионов КИЕ.

Связывание апротинина с белками плазмы оп­ределялось ex vivo на плазме крыс методом ультрацентрифугирования. Примерно 20 % ан­тифибринолитической активности осуществлял препарат, находящийся в свободном виде, тогда как 80 % было связано с белками плазмы.

Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс препарата у чело­века составляет примерно 40 мл/мин. Апротинин накапливается в почках, и, в мень­шей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со ще­точной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопле­ния в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кис­лым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата опреде­ляется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацен­та не является абсолютным барьером для апротинина, однако скорость его прохождения через плацентарный барьер крайне низка.

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболи­тов - коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в не­большом количестве (менее 5% от введенной дозы). После введения 131 I-апротинина здоровым доб­ровольцам, в течение 48 часов 25-40 % меченой субстанции определялось в виде неактивных метаболитов в моче.

У пациентов с терминальной почечной недоста­точностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с на­рушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.

Взаимодействие с другими веществами

Стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза (r-tPA): при одновременном применении Трасилол® 500000 уменьшает активность этих препаратов.

Трасилол® 500000 усиливает действие гепарина (добавление к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови).

Фармакологическая несовместимость: Трасилол® 500000 следует рассматривать как несовместимый с другими лекарственными средствами препарат. Не следует смешивать Трасилол с другими препаратами при введении.