Топирамат-Тева (Topiramate-Teva)

Клинико-фармакологическая форма - топирамат

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг.

Описание препарата Топирамат-Тева (Topiramate-Teva)

Таблетки 25 мг. Белые или почти белые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - гравировка "Т 25".

Таблетки 50 мг. Светло-желтые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - риска и гравировка "Т" и "50" с каждой стороны риски.

Таблетки 100 мг. Желтые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На

одной стороне - риска и гравировка "Т" и "100" с каждой стороны риски.

Таблетки 200 мг. Светло-красные таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - риска и гравировка "Т" и "200" с каждой стороны риски.

Состав

В 1 таблетке содержится: активное вещество топирамат 25,0/50,0/100,0/200,0 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 30,00/22,25/44,50/89,00 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный 15,00/11,00/22,00/44,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 25,50/12,25/24,50/49,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 3,00/3,00/6,00/12,00 мг; кремния диоксид коллоидный 0,50/0,50/1,00/2,00 мг; магния стеарат 1,00/1,00/2,00/4,00 мг; оболочка Опадрай OYGM-28900 белый/ Опадрай II 85F22055 желтый/ Опадрай II45F22481 желтый/ Опадрай II45F24512 розовый. Оболочка Опадрай OYGM белый: полидекстроза 0,938 мг; гипромеллоза (Е464) 0,938 мг; титана диоксид (Е171) 0,938 мг; макрогол-4000 0,188 мг.

Оболочка Опадрай II 85F22055 желтый: поливиниловый спирт частично гидролизованный 1,200 мг; титана диоксид (Е171) 0,725 мг; макрогол-3350 0,606 мг; тальк 0,444 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,026 мг.

Оболочка Опадрай II 45F22481 желтый: полидекстроза 1,875 мг; гипромеллоза (Е464) 1,875 мг; титана диоксид (Е171) 1,549 мг; макрогол-4000 0,375 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,325 мг; краситель железа оксид черный (Е172) 0,0012 мг. Оболочка Опадрай II 45F24512 розовый: полидекстроза 3,750 мг; гипромеллоза (Е464) 3,750 мг; титана диоксид (Е171) 3,367 мг; макрогол-4000 0,750 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 0,305 мг; краситель красный очаровательный (Е129) 0,060 мг; индигокармин 0,018 мг.

Показания к применению

Монотерапия:

- парциальные и/или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 6 лет.

В составе комбинированной терапии:

- парциальные и/или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет;

- припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей старше 3 лет.

Профилактика мигрени после исключения возможности применить альтернативные лекарственные препараты (только у взрослых, не предназначен для лечения острых приступов).

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%: часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1% , но менее 1%: редко - не менее 0.01%, но менее 0,1%: очень редко - не менее 0, 01%, включая единичные сообщения.

Инфекции: очень редко - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, депрессия; часто - нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, гипестезия, головная боль, нервозность, атаксия, афазия, дисфемия, персеверация речи, анорексия, помутнение сознания, замедление психомоторных реакций, тревога, раздражительность, бессонница, тремор, нарушение координации, нарушение походки, дисгевзия, апатия (у детей), плаксивость (у детей), астения, вялость, нарушение настроения, эйфория, эмоциональная лабильность, ажитация, когнитивные нарушения, замедленное мышление, спутанность сознания, повышенная агрессивность, аномальное поведение (у детей), психоз или психотические симптомы, аноргазмия, сексуальная дисфункция, снижение либидо; нечасто - большие и малые судороги, гипокинезия, периферическая невропатия, неуклюжесть, дисграфия, ступор, паранойя, мания, психомоторная гиперактивность (у детей), галлюцинации зрительные и слуховые, агевзия, гипогевзия, аносмия, паросмия, гипосмия, личностная дезориентация, суицидальные мысли, суицидальные попытки, неспособность к научению, нарушение навыков чтения, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неловкость движений, постуральное головокружение, дизестезия, дискинезия, мурашки по телу, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, обморок; редко - панические атаки, ощущение безысходности, апраксия, гиперестезия, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, нарушение циркадных ритмов сна (у детей).

Со стороны органа зрения: очень часто - нистагм; часто - размытость зрения, диплопия, нарушения зрения; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, односторонняя слепота, пресбиопия, фотопсия, дефект полей зрения, скотома, в т.ч. мерцательная, уменьшение остроты зрения; редко - острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома, нарушение аккомодации, боль в глазном яблоке, односторонняя слепота, преходящая слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота; очень редко - закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, шум в ушах, боль в ушах; нечасто - двусторонняя глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия; редко - феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа, ринорея (у детей); нечасто - синусит, хрипота, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в синусовых пазухах.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит; нечасто - панкреатит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в эпигастрии, гингивит, кровоточивость десен, гиперсаливация, запах изо рта, глоссалгия, глоссодиния, полидипсия, повышение аппетита.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечный спазм, миалгия, мышечное подергивание, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в груди; нечасто - отек сустава, скелетно-мышечная скованность, мышечная усталость, боль в боку.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: часто - недержание мочи, нефролитиаз дизурия, поллакиурия; нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в области почек; редко - конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангидроз, витилиго, олигогидроз (в основном у детей), гипестезия кожи лица, нарушение пигментации кожи; редко - неприятный запах кожи;

Аллергические реакции: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - генерализованный кожный зуд, крапивница, полиморфная эритема, макулезная сыпь, аллергический дерматит; редко - синдром Стивена-Джонсона, периорбитальный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция. Лабораторные показатели: нечасто - гипокалиемия, кристаллурия; очень редко - снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы

Прочие: очень часто - усталость, снижение массы тела (особенно у детей); часто - лихорадка, увеличение массы тела, носовое кровотечение, повышение температуры тела (у детей); нечасто - грипп, носовое кровотечение, "приливы" крови, метаболический ацидоз, похолодание конечностей, гиперхлоремический ацидоз (у детей).

Дозировка, как принимать Топирамат-Тева (Topiramate-Teva)

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать терапию с низких доз с

постепенным нарастающим повышением до эффективной дозы.

Монотерапия

Взрослые. Начальная доза по 25 мг вечером в течение 1 недели. Затем дозу постепенно повышают с интервалом 1-2 недели на 25-50 мг/сут в 2 приема. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут в 2 приема, максимальная

рекомендуемая доза - 500 мг/сут в 2 приема. В некоторых случаях при рефрактерной форме

эпилепсии пациенты переносят монотерапию в дозах до 1000 мг/ сут.

Дети старше 6 лет.

Препарат Топирамат-Тева предназначен для детей, способных проглотить таблетку.

Начальная доза по 0,5-1 мг/кг/сут массы тела перед сном в течение первой недели. Далее следует увеличить дозу в течение 1 или 2 недель на 0,5-1 мг/кг/сут в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая суточная доза 100 мг/сут (около 2 мг/кг/сут) в 2 приема хорошо переносится.

В составе комбинированной терапии

Взрослые. Подбор дозы начинают с 25-50 мг 1 раз в день вечером в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Минимальная эффективная доза - 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема, у некоторых пациентов клинический эффект достигается при однократном приеме. Максимальная суточная доза составляет 800 мг/сут.

Дети старше 3 лет. Рекомендуемая ежедневная доза примерно 5-9 мг/кг/сут в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 1-3 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 1-2 недели. Ежедневная доза 30 мг/кг/сут в 3 приема хорошо переносится.

При отмене сопутствующих ПЭП с целью перехода на монотерапию.

Необходимо учитывать возможное влияние этого перехода на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие ПЭП по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозу постепенно, уменьшая дозу каждые 2 недели. При отмене ПЭП, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови может увеличиться. В этом случае при наличии клинических показаний дозу препарата Топирамат-Тева можно снизить.

Профилактика мигрени (только для взрослых). Начальная доза по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу увеличивают через большие интервалы времени.

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 2 приема. У некоторых пациентов клинический эффект достигается при применении 50 мг/сут. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. При повышении суточной дозы выше 100 мг дополнительного эффекта профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов со средней (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат-Тева.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата Топирамат- Тева должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат-Тева следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Влияние на беременность

Топирамат обладает тератогенным действием. Применение топирамата во время I триместра беременности приводит к повышению частоты пороков развития у плода (пороки развития конечностей, пороки черепно-лицевого отдела, сердечная недостаточность). Применение топирамата в комбинации с другими ПЭП еще больше повышает частоту пороков развития. Препарат Топирамат-Тева противопоказан для применения в период беременности, в том числе с целью профилактики мигрени. Во время применения препарата Топирамат-Тева необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Топирамат проникает в грудное молоко; концентрация топирамата в грудном молоке равна его концентрации в плазме крови. На время противоэпилептической терапии препаратом Топирамат-Тева грудное вскармливание следует прекратить.

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Топирамат-Тева

Препарат Топирамат-Тева, как и другие ПЭП, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты приступов, снижая дозу на 100 мг с интервалом в 1 нед. У некоторых пациентов отмена препарата Топирамат-Тева была ускорена и прошла без осложнений. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других противоэпилептических средств, схема подбора дозы препарата Топирамат-Тева должна быть ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии препаратом Топирамат-Тева очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, что способствует снижению риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или высоких температур.

При лечении препаратом Топирамат-Тева повышается риск образования конкрементов в почках и появления соответствующей клинической симптоматики, например почечной колики, особенно у пациентов, предрасположенных к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска достоверно не приводит к образованию конкрементов во время терапии топираматом, но при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза (ацетазоламид, триамтерен, аскорбиновая кислота в дозе более 2 г/сут), риск развития нефролитиаза повышается. Следует избегать применения препарата Топирамат-Тева на фоне повышенного образования кетоновых тел в организме из-за повышения риска развития нефролитиаза.

При применении препарата Топирамат-Тева может проявиться синдром, представляющий собой острую миопию, ассоциированную с вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром сопровождается острым приступом снижения остроты зрения и/или глазной болью. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат-Тева, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата Топирамат-Тева, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат-Тева. Характер снижения концентрации бикарбонатов обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и около 6 мг/кг в сутки при применении в педиатрической практике). Снижение концентрации бикарбонатов ниже 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста.

При лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу препарата Топирамат-Тева или прекратить его прием.

При применении препарата Топирамат-Тева наблюдается повышение частоты возникновения болезней поведения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата почти в 3 раза чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид). При применении препарата Топирамат-Тева следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении суицидальной активности.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

При длительном применении препарата Топирамат-Тева возможно снижение массы тела, особенно у детей в период интенсивного роста. При стойком снижении массы тела следует рекомендовать пациенту дополнительный прием пищи. При неэффективности этой меры следует рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования. Применение препарата Топирамат-Тева при острых приступах мигрени не изучено.

Передозировка

Симптомы: судороги, сонливость, головная боль, расстройство речи, расстройство аккомодации, диплопия, нарушение мышления, летаргия, нарушение координации, ступор, выраженное снижение АД, боль в животе, ажитация, головокружение, депрессия и припадки. Возможно развитие метаболического ацидоза. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены случаи летального исхода после передозировки комбинаций ПЭП, включавших топирамат.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок, увеличить объем потребляемой жидкости, симптоматическая терапия. Энтеросорбенты неэффективны. Гемодиализ эффективен.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Условия отпуска

Информация по упаковке

Таблетки по 25 мг. По 10 таблеток в блистер из ПА/Ал/ПВХ/Ал. 2; 3; 6; или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Таблетки по 50 мг и 100 мг. По 10 таблеток в блистер из ПА/Ал/ПВХ/Ал. 2, 5; 6 или 10 блистеров вмест

Информация для врачей о препарате Топирамат-Тева

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Топирамат относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК

(а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1-200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 200 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 80%. После приема внутрь 100 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (С_mах) 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер с дозозависимым увеличением концентрации топирамата в плазме при приеме 200-800 мг/сут. После многократного приема топирамата в дозе 100 мг 2 раза в день С_mах в среднем составляет 6,76 мкг/мл.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17%. Средний объем распределения - 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения обусловлена полом, у женщин она составляет примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин из-за более высокого содержания жировой ткани в организме. Топирамат связывается с эритроцитами в количестве 3-10 мкг/мл. Равновесная концентрация топирамата в плазме крови достигается в течение 4-8 дней, при почечной недостаточности - в течение 10-15 дней. Топирамат проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. После приема внутрь топирамат метаболизируется в среднем на 20% путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, плазме крови и кале. При одновременном применении индукторов изоферментов цитохрома Р450 скорость метаболизма топирамата увеличивается до 1,5 раз. Почечный клиренс составляет в среднем 18 мл/мин, плазменный клиренс - 20-30 мл/мин после приема внутрь. Топирамат реабсорбируется в почечных канальцах. Около 70% от принятого топирамата выводится почками. После многократного приема по 50 и 100 мг 2 раза в день период полувыведения (Т_1/2) составляет 21 ч. Топирамат выводится посредством гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, получающих дополнительную терапию, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а Т_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие цитохром Р450, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Взаимодействие с другими веществами

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон и ламотриджин) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к терапии фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением изофермента CYP2C_meph системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин, и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена карбамазепина или фенитоина к терапии топираматом требует изменения дозы последнего в зависимости от клинического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты или ламотриджина не вызывает клинически значимого изменения концентрации топирамата в плазме крови.

При длительном применении топирамата площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) для однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12%. Концентрацию дигоксина в плазме крови следует тщательно контролировать как при одновременном применении с топираматом, так и после его отмены.

Нет данных о применении топирамата вместе с алкоголем и/или другими лекарственными препаратами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС). Не следует во время лечения топираматом употреблять алкоголь и применять другие лекарственные препараты, угнетающие ЦНС.

При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного присутствует высокий риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и снижение его клинической эффективности.

При одновременном применении топирамата и пероральных контрацептивов (ПК), содержащих 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50- 200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при применении топирамата в дозах 200-800 мг/сут. Следует учитывать вероятность снижения контрацептивного действия и усиления ациклических кровотечений у пациенток, принимающих ПК в сочетании с топираматом. Пациенты, принимающие ПК, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструальноподобных кровотечений. Эффективность ПК может быть снижена даже при отсутствии ациклических кровотечений.

У здоровых добровольцев одновременный прием солей лития и топирамата в дозе 200 мг/сут вызывал уменьшение площади под кривой "концентрация-время" для лития на 18%, но у пациентов с маниакально-депрессивным синдромом такая комбинация не изменяла фармакокинетику солей лития. При повышении дозы топирамата до 600 мг/сут площадь под кривой "концентрация-время" увеличивалась на 26%. В исследовании взаимодействия лекарств у здоровых добровольцев и у пациентов с биполярным аффективным расстройством при применении рисперидона однократно или многократно отмечали одинаковые результаты. При применении топирамата в возрастающих дозах 250 и 400 мг/сут отмечали снижение системного воздействия рисперидона, принимаемого в дозах от 1 до 6 мг/сут, на 16% и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона изменялась незначительно. Отмечены минимальные изменения в фармакокинетике рисперидона и 9- гидроксирисперидона. Когда топирамат был добавлен на фоне приема рисперидона (1-6 мг/сут), побочные эффекты были зарегистрированы более часто (у 90% пациентов), чем до приема топирамата (250-400 мг/сут) (у 54% пациентов). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями были сонливость, парестезия и тошнота. При одновременном применении топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина - снижается на 20%. Клиренс топирамата также снижается. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

При одновременном применении топирамата и глибенкламида площадь под кривой "концентрация-время" для глибенкламида уменьшается на 25%. Системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида, 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3- цис-гидроксиглибенкламида снижается на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влияет на фармакокинетику топирамата. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих глибенкламид, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

Пиоглитазон при одновременном применении не изменяет фармакокинетику топирамата. Топирамат уменьшает AUC пиоглитазона на 15% без изменения С_mах пиоглитазона. Уменьшение С_mах для активного гидроксиметаболита пиоглитазона составляет 13%, a AUC - на 16%. С_mах и AUC для активного кетометаболита пиоглитазона уменьшены на 60%. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих пиоглитазон, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

Гидрохлоротиазид повышает С_mах и AUC топирамата приблизительно на 30%. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется при применении топирамата. Доза топирамата в такой комбинации должна быть изменена соответствующим образом. Содержание калия в плазме крови после отдельного приема топирамата или гидрохлоротиазида уменьшается сильнее, чем после приема этих препаратов в комбинации.

Топирамат уменьшает действие дилтиазема и его метаболита, дезацетилдилтиазема, на 25% и 18% соответственно, но не влияет на N-деметилдилтиазем. При увеличении дозы этот эффект топирамата усиливается. Дилтиазем усиливает действие топирамата на 20%. Этот эффект дилтиазема может быть усилен при одновременном применении топирамата с другими ПЭП.

Топирамат при одновременном применении с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, может повышать риск нефролитиаза. Следует избегать такого взаимодействия для предупреждения создания физиологической среды, повышающей риск образования камней в почках.

Одновременный прием топирамата и вальпроевой кислоты связывают с риском развития гипераммониемии и с наличием или отсутствием энцефалопатии. Этот побочный эффект не связан с фармакокинетическим взаимодействием.

Топирамат не изменяет фармакокинетику суматриптана, пропранолола и дигидроэрготамина.

Топирамат не изменяет фармакокинетику амитриптилина и галоперидола, но усиливает действие их метаболитов.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19 и может влиять на фармакокинетику веществ, метаболизирующихся этим изоферментом, таких как диазепам, имипрамин, моклобенид, прогуанил, омепразол.