Томудекс® (Tomudex®)

Клинико-фармакологическая форма - ралтитрексид

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 2 мг в стеклянный флакон вместимостью 5 мл с бромбутилкаучуковой пробкой, алюминиевым обжимным коль­цом и пластиковой крышечкой. Каждый флакон упакован в картонную пачку с инст­рукцией по прим

Описание препарата Томудекс® (Tomudex®)

Лиофилизат от белого до белого с кремовым оттенком цвета практически свободный от видимых включений.

Состав

1 флакон содержит

Активное вещество: ралтитрексид 2.0 мг

Вспомогательные вещества: маннит 203.0 мг, натрия фосфат двузамегценный 1.5 мг, натрия гидроксид для доведения pH 6.9-7.9, азот, вода для инъекций.

Показания к применению

Паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой ротовой полости, диспепсические расстройства, запоры, желудочно- кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистыых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или тромбоцитопении), увеличение активности “печеночных” трансаминаз (АЛТ и ACT), гипербилирубинемия и повышение уровня щелочной фосфатазы.

Наиболее часто возникают тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный харктер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любое время терапии Томудексом, наблюдается в 36% случаев и также обычно носит легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, особенно выраженной при сочетании с гематотоксичностью (в частности с лейкопенией).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия,

тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения Томудекса. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении 4 степени тяжести по шкале ВОЗ, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Метаболические нарушения и нарушения питания: потеря веса, дегидратация, периферические отеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны нервной системы: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны кожи и кожных придатков: сыпь, иногда сопровождающаяся зудом, десквамация эпидермиса, алопеция, повышенная потливость.

Со стороны органов чувств: изменение вкуса, конъюнктивит.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром, менее часто - боль в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичных инфекций, поверхностная флегмона и сепсис.

Дозировка, как принимать Томудекс® (Tomudex®)

Томудекс вводится внутривенно в виде 15 минутной инфузии.

Взрослые. Рекомендуемая доза Томудекса - 3 мг/м² 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

(нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой).

(нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой).

токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пожилые. Дозировка и введение, как для взрослых. У пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Дети. Томудекс не рекомендуется применять у детей, так как его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

Нарушение функции почек. Перед первым и последующими введениями препарата необходимо определять или рассчитывать по формуле клиренс креатинина. При клиренсе креатинина < 65 мл/мин, дозу Томудекса необходимо снизить, в соответствии с ниже представленными рекомендациями.

Корректировка дозы при почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако, лечение у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Тому деке не рекомендуется.

Правила приготовления раствора. Томудекс растворяется водой для инъекций до концентрации 0,5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед внутривенной инфузией. Другие препараты не должны смешиваться с Томудексом в одном флаконе. Растворенный препарат следует хранить при температуре 2- 8°С не более 24 часов. Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

Разведенный раствор Томудекса должен быть полностью использован в течение 24 часов или уничтожен.

Нет необходимости защищать от света растворенный и разведенный препарат.

Нельзя хранить частично использованные флаконы или растворенный препарат для последующего применения.

Дополнительные указания при приеме Томудекс®

Лечение Томудексом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться с целью раннего выявления признаков возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности “печеночных” трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов > 4000/мкл, число нейтрофилов > 2000/мкл, число тромбоцитов > 100000/мкл. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

При появлении признаков желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя внутривенное введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно внутривенное введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 часов до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения томудексом и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Томудекс относится к классу цитотоксических препаратов и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам.

При контакте препарата с кожей её немедленно следует тщательно промыть водой. При попадании препарата в глаза их следует промывать чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Некоторые побочные действия Томудекса, такие как недомогание и астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Ожидаемые симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и

выраженности диспепсических нарушений.

Лечение. Антидот к ралтитрекседу с доказанной клинической эффективностью не известен. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 6 часов до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться поддерживающее и симптоматическое лечение.

Как хранить препарат

При температуре ниже 25 ° С, в защищенном от света месте, недоступном для детей. Препарат не должен применяться по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Томудекс®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Ралтитрексид представляет собой аналог фолата и относится к классу антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютамированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютамирование ралтитрексид а усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а так же его токсичность, в связи с задержкой препарата в нормальных тканях.

Фармакокинетика

После внутривенного введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет 3-х фазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом максимальная концентрация в плазме составила 656 нг/мл, площадь под кривой "концентрация-время - 1856 нг/ч/мл, объем распределения при равновесной концентрации - 468 нг/мл. Максимальная концентрация ралтитрексида в плазме возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в три недели клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек не отмечалось. Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизменном виде (приблизительно 40- 50%). 15% ралтитрексида выделяется с каловыми массами.

Плазменный клиренс препарата составляет 51,6 мл/мин; почечный клиренс - 25,1 мл/мин. Период полувыведения для второй фазы равнялся 1,79 ч, для терминальной фазы - 168 часов.

Предполагается, что часть введенной дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно, в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста. Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась. Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Взаимодействие с другими веществами

Лейковорин (фолиниевая кислота), фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем, эти препараты не должны применяться непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.