Толгецит (Tolgecit)

Клинико-фармакологическая форма - гемцитабин

Форма выпуска

Описание препарата Толгецит (Tolgecit)

Состав

активное вещество: гемцитабина гидрохлорид 227 мг или 1135 мг (соответствует 200 мг или 1000 мг гемцитабина соответственно),

вспомогательные вещества: маннитол 200 мг или 1000 мг, натрия ацетата тригидрат 12,50 мг или 62,50 мг.

Показания к применению

- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы при прогрессировании после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом.

- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).

- Местнораспространенный или метастатический рак яичников в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания, как минимум через 6 месяцев, после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.

- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы

- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки

Противопоказания к применению

- беременность и период кормления грудью.

- детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности)

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до < 10%); нечасто (>0,1% до < 1%); редко (>0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности “печеночных” трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитическим уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления, образование пузырей; очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда - отечность лица; очень редко - анафилактические реакции.

Дозировка, как принимать Толгецит (Tolgecit)

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов.

Уротелиальный рак

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата -1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Рак яичников

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 4,0 мг/мл х мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический).

Комбинированная терапия.

При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м² за 1-2 часа до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать концентрацию тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/1 мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/1 мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл, продолжающаяся более 5 дней

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <100/мкл, продолжающаяся более 3 дней

-фебрильная нейтропения

-снижение количества тромбоцитов <25000/мкл

-цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Метод введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с Печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1 г - в не менее, чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Толгецит

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (напр., отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых), на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемцитабин должен быть отменен. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Во время лечения и в течение 6-ти месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надежные способы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

Передозировка

Антидот для гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м² внутривенно капельно за 30 минут каждые две недели уровень токсичности лечения оставался приемлемым. При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать уровень цитопении и при необходимости назначить поддерживающую терапию.

Как хранить препарат

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Толгецит

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G₁/S-фазу деления Клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных Метаболита - гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат Ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозид- трифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабин трифосфата в ДНК, а следовательно к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза- эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК.Гемцитабин является мощным радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro он вызывал выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

Фармакокинетика

Распределение: на объем распределения существенно влияет длительность инфузии гемцитабина и пол пациента. При кратковременной инфузии (<70 минут) объем распределения составляет 50 л/м², что свидетельствует об отсутствии активного распределения гемцитабина в тканях. При длительной инфузии (70-285 минут) объем распределения составляет 370 л/м², что свидетельствует о медленном выравнивании концентрации в тканевом компартменте.

Связывание с белками: очень низкое (<10%).

Биотрансформация: посредством нуклеозидкиназ гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием двух активных метаболитов (гемцитабин дифосфат и гемцитабин трифосфат); кроме того, препарат подвергается дезаминированию с образованием неактивного метаболита - урацила.

Период полувыведения:

Кратковременные инфузии (< 70 минут):

Женщины: 29 лет - 49 минут; 45 лет - 57 минут; 65 лет - 73 минуты; 79 лет - 94 минуты. Мужчины: 29 лет - 42 минуты; 45 лет - 48 минут; 65 лет - 61 минута; 79 лет - 79 минут. Длительные инфузии (70-285 минут): 245-638 минут, в зависимости от пола и возраста. Метаболит гемцитабин трифосфат - терминальное выведение (из периферических мононуклеаров крови): 1,7-19,4 часов.

Выведение: почками - в течение одной недели выводилось от 92 до 98% от однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гемцитабина (1000 мг/м2 площади поверхности тела, вводился в течение 30 минут пяти пациентам), преимущественно в виде неактивного Метаболита - урацила (примерно 89% от экскретируемой дозы) и вторично в виде Неизмененного гемцитабина (менее 10% от экскретируемой дозы).

Клиренс зависит от пола и возраста следующим образом

Женщины: 29 лет: 69,4 литра в час на кв. метр поверхности тела (л/ч/м²); 45 лет: 57 л/ч/м²; 65 лет: 41,5 л/ч/м²; 79 лет: 30,7 л/ч/м².

Взаимодействие с другими веществами

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований П фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности лечения, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Другие виды взаимодействия

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Несовместимость

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.