Тизамид (Tisamid)

Противогрибковый препарат

Фармако-терапевтическая группа

Противогрибковое средство

Состав

Активное вещество - этретинат. Капсулы 0.01 г по 50 или 100 шт. в упаковке. Капсулы 0.025 г по 30 или 100 шт. в упаковке.

Показания к применению

Туберкулез.

Противопоказания к применению

Заболевания печени.

Дозировка. Стандартное ежедневное применение.

Пиразинамид применяется пероральным путем. Рекомендуется доза 20- 30 мг на кг веса в день, от одной до трех разделенных доз. Возможные варианты доз для взрослых 1,5-2,0 г один раз вдень, по 1,0 г два раза или по 0,5 г три раза в день.

Применение препарата с длительными интервалами между приемами.

Пиразинамид может быть использован для лечения туберкулеза с более длительными интервалами между приемами. Для этой цели он может назначаться в дозе 90 мг на кг веса один раз в неделю. Он может также назначаться по 2,0-2,5 г три раза в неделю или по 3.0-3,5 г два раза в неделю, в соответствии с весом больного.

Антибактериальная активность. Пиразинамид обладает специфической активностью против микобактерий туберкулеза. Активность против микобактерий туберкулеза в высокой степени зависит от рН. Пиразинамид почти всегда неактивен при нейтральном рН, при рН 5,5 МIС равен 15-20 мкг/мл. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходима его концентрация в сыворотке 25 мкг/мл. Исследования in vivo показывают, что пиразинамид является эффективным бактериальным препаратом. Теоретически обосновано, что при туберкулезе у человека препарат может быть эффективным при достаточно низком рН. Как и при использовании других противотуберкулезных препаратов устойчивость к пиразинамиду, если он применяется изолировано развивается быстро.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Токсичность для печени. Это является наиболее важным неблагоприятным эффектом пиразинамида. Частота этого побочного действия связана с отношением дозы и длительности применения пиразинамида. Большинство реакций со стороны печени наблюдаются у больных, принимающих дозы более 40 мг/кг в день. Эти реакции значительно более редкие при ежедневных дозах 20-35 мг/кг.

В одном исследовании с использованием пиразинамида в дозе 25 или 50 мг/кг в день (в сочетании с изониазидом), болезненная реакция со стороны печени наблюдалась у 2-3 % больных на протяжении лечения, продолжавшегося 12 недель. В тех случаях, когда тем же больным продолжали давать пиразинамид в дозе 50 мг/кг в день в течение 24 недель, частота токсического воздействия на печень увеличилась до 6 %.

Репутация пиразинамида как токсического препарата возможно сильно преувеличена из-за условий его применения. В более ранних исследованиях он назначался в слишком высоких дозах на длительные периоды, часто вместе с другими токсичными препаратами, такими как этионамид и/или циклозерин. Пиразинамид давали обычно пожилым больным, которые наиболее чувствительны к токсическим эффектам и, возможно, уже испытали на себе токсическое воздействие ранее проводимой и не давшей положительных результатов химиотерапии. Кроме того, часто очень трудно различить при назначении нескольких противотуберкулезных препаратов, какой из них обладает гепатотоксическим действием. Утверждение о токсичности пиразинамида во многих работах основывается на повышении сывороточных трансаминаз, но это часто наблюдается также при лечении изониазидом и рифампицином.

Когда пиразинамид использовался в умеренных ежедневных дозах (20- 30 мг/кг веса тела) в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, проблема его токсичности не возникала. Более того, даже когда пиразинамид применялся в больших дозах с длительными интервалами между приемами (максимум 90 мг/кг в неделю) в сочетании со стрептомицином или стрептомицином + изониазидом, токсическое действие на печень не наблюдалось.

Однако, также как и при назначении изониазида, все больные получающие пиразинамид должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачам о возникновении у них симптомов, наблюдаемых при гепатите.

Побочные действия на желудочно-кишечный тракт. При отсутствии токсического действия на печень могут наблюдаться такие симптомы как тошнота, рвота, понос, однако у таких больных следует всегда проверять функции печени.

Реакция повышенной чувствительности Редко наблюдается аллергическая сыпь и иногда светочуствительность.

Артральгия и подагра

В самых ранних сообщениях о применении пиразинамида при легочном туберкулезе отмечались боль и ограничение подвижности суставов. Пиразинамид подавляет выделение мочевой кислоты с мочей путем снижения функций мочевых канальцев. Это приводит к увеличению содержания мочевой кислоты в сыворотке и возможно к возникновению подагры. Длительное воздействие пиразиновой кислоты приводит также к общему сокращению выделения мочевой кислоты.

Клинический опыт

Клиническое применение пиразинамида хорошо документировано. Имеется большое количество исследований, свидетельствующих о эффективности в лечении туберкулеза. Пиразинамид пригоден для лечения легочного туберкулеза с большими интервалами между приемами, так как его можно без риска назначать в сильно увеличенных дозах один раз в неделю.

Такой метод лечения при условии строгого контроля особенно полезен для больных, на которых нельзя полагаться, что они будут строго регулярно принимать лекарства. Пиразинамид, даваемый с большими интервалами между приемами в сочетании с изониазидом и стрептомицином, весьма эффективен для лечения туберкулеза легких и успешно сочетается с химиотерапией, проводимой коротким курсом.

В настоящее время широко применяется медикаментозное лечение туберкулеза легких, продолжающееся всего 9 месяцев или меньше. Пиразинамид является очень ценным препаратом при краткосрочном лечении туберкулеза легких, так как он оказывает специфическое стерилизующее действие на бациллы, не поддающиеся другим препаратам. Пиразинамид применяется при лечении туберкулезного менингита, так как он быстро проникает в спинномозговую жидкость.

Пиразинамид уже давно применяется в повседневной лечебной практике в Финляндии, как один из основных противотуберкулезных препаратов. В Финляндии в основном принята следующая 9-месячная схема химиотерапии туберкулеза: на протяжении первых двух месяцев даются изониазид или рифампицин в сочетании с третьим препаратом, которым может быть пиразинамид, этамбутол или стрептомицин. Затем, в течение 7-ми месяцев назначаются только изониазид и рифампицин.

Кроме Финляндии пиразинамид широко применяется в нескольких других странах, в которых достигнуты большие успехи в научно-обоснованном применении лекарственных средств.

Хранение. При комнатной температуре. Срок годности 5 лет.

Дозировка, как принимать Тизамид

Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут. Через 2-4 недели лечения можно увеличить дозу до максимальной - 75 мг/сут. При достижении терапевтического эффекта переходят на поддерживающую дозу в 30 мг/сут, в течение еще 6-8 недель. Доза для детей колеблется в пределах 0.1-1 мг/кг массы тела.

Дополнительные указания при приеме Тизамид

Проводящееся одновременно с приемом тигасона местное лечение позволяет уменьшить дозу препарата. При применении у детей следует тщательно следить за показателями роста и развития костей. Нельзя комбинировать тигасон с метотрексатом из-за повышенного риска развития гепатита.

Желудочно-кишечный тракт. Клинорил( с осторожностью следует назначать больным, имеющим в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения или язвы. Больным с активной формой пептической язвы следует установить соответствующий режим лечения, а лечащему врачу следует взвесить преимущества применения Клинорила и возможными факторами риска и внимательно следить за ходом лечения.

Повышенная чувствительность к препарату. Описаны связанные с применением препарата угрожающие жизни и опасные аллергические состояния. В случаях, когда имеются подозрения на развитие подобных синдромов, терапия должна быть немедленно прекращена и не должна возобновляться. Синдром повышенной чувствительности к препарату может включать конституционные симптомы (лихорадку, озноб, потливость, покраснение), кожные (сыпь или другие кожные проявления - см. раздел Побочные эффекты), конъюнктивиты, реакции со стороны важных органов (изменения функциональных печеночных проб, печеночную недостаточность, желтуху, панкреатит, пневмонит с или без плеврального выпота), лейкопению, лейкоцитоз, эозинофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, анемию, ухудшение функции почек, включая почечную недостаточность, и другие менее специфические симптомы (аденит, суставные боли, артрит, мышечные боли, утомляемость, недомогание, понижение артериального давления, боли в грудной клетке, тахикардию).

Печеночные реакции. У больных с нарушениями функции печени может иметь место изменение динамики уровней циркулирующих сульфидных и сульфоновых метаболитов (задержка, повышение, пролонгация).Таких больных следует тщательно наблюдать; им может потребоваться уменьшение дневной дозы. В течении первых трех месяцев лечения могут отмечаться случаи гепатита, желтухи или обоих состояний с или без лихорадки. У некоторых больных картина заболевания соответствует холестатическому гепатиту. Во время лечения Клинорилом наблюдались повышение температуры и другие признаки повышенной чувствительности, включая отклонения в одном или нескольких тестах функции печени и кожных реакций. Среди этих больных имелось несколько смертельных случаев. Если у больного, принимающего Клинорил, неожиданно повышается температура, появляются сыпь или другие кожные реакции или конституциональные симптомы, следует подумать об определении функции печени. Если происходит необъяснимое повышение температуры или появляются другие свидетельства повышенной чувствительности, лечение Клинорилом следует прекратить.

Этим больным не следует вновь назначать Клинорил. Повышенная температура и нарушения функции печени, наблюдавшиеся при лечении Клинорилом, обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Значительное (в три раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение АЛТ и АСТ наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании у менее 1% пациентов, получавших терапию этим препаратом. Пациенты с симптомами иили иными признаками, наводящими на мысль о возможности развития дисфункции печени, или в случаях обнаружения отклонений от нормы печеночных проб должны наблюдаться и обследоваться на предмет развития в процессе лечения более тяжелых печеночных реакций.

Применение в педиатрической практике. Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не были установлены, и применение препарата для этой возрастной группы не рекомендуется.

Почечные реакции. Сообщалось, что метаболиты сулиндака в редких случаях принимают участие в образовании почечных камней в качестве основного или второстепенного компонентов в соединении с другими компонентами, способствующими образованию камней в почках. Клинорил должен использоваться с осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе имеются указания на почечнокаменную болезнь, и подобные больные должны получать достаточное количество жидкости в процессе лечения Клинорилом.

Передозировка

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.

Как хранить препарат

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация для врачей о препарате Тизамид

Фармакодинамика

Представляет собой синтетический аналог ретиноевой кислоты. При псориазе и дискератозах вызывает нормализацию процесса обновления клеток, дифференциации и ороговения.

Фармакокинетика

Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается из желудочнокишечного тракта. Максимальная концентрация его в сыворотке наблюдается в пределах 2-х часов. Такой уровень концентрации, выделение с мочей пиразинамида и его метаболита пиразиновой кислоты пропорциональны применяемой дозировке, в пределах 0,5-3,0 г пиразинамида.

Если пиразинамид дается в дозе 0,5 г три раза в день, уровень его сохраняется в течение 90 % времени в концентрации 5 мкг/мл. Когда доза 3,0 г дается через день, концентрация в сыворотке равная 30 мкг/мл или выше сохраняется в течение 7 часов.

Эксперименты на животных и на человеке показали, что концентрация в тканях от 15 до 20 мкг на г может достигаться в печени, легких и почках, но концентрация в тканях других органов, таких как селезенка, костный мозг и скелетные мышцы, значительно ниже.

Очевидно, что пиразинамид проникает через стенку клетки макрофага, это говорит о том, что он может обладать высокой активностью против фагоцитированной туберкулезной бациллы. Очевидно, пиразинамид проникает в спинномозговую жидкость. по крайней мере у больных туберкулезным менингитом. У одного больного, который был обследован в течение первого месяца лечения, концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 5 часов после дачи каждой дозы составляла 50 мкг/мл, что было идентично его концентрации в сыворотке в это же время.

Наиболее важными метаболитами пиразинамида являются пирозиновая кислота и ее метаболит 5-гидроксипиразиновая кислота. Тот факт, что не удается восстановить из мочи полную дозу пиразинамида, дает основание предположить, что существуют также и другие метаболиты. Эксперименты на животных говорят о том, что пиразинамид в определенной степени выделяется и концентрируется в желчи.

Около 3-4 % принятого пиразинамида выделяется не измененным с мочей, а 30-40 % в виде пиразиновой кислоты. Отношение концентрации пиразинамида в моче и в сыворотке после принятия однократной дозы довольно постоянно: после дозы в 1,5 г концентрация в моче приблизителько на 44 % выше, а после дозы в 3,0 г на 85 % выше. Около 98 % пиразинамида отфильтрованного почками реабсорбируется, но пиразиновая кислота реабсорбируется очень мало. Уровень пиразиновой кислоты в моче после однократной дозы пиразинамида достигает максимума после 12 часов и снижается экспоненциально в период между 16 и 50 часами.

Взаимодействие с другими веществами

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).