Темозоломид-Тева (Temozolomide-Teva)

Клинико-фармакологическая форма - темозоломид

Форма выпуска

Капсулы, 5 мг, 20 мг, 100 мг и 250 мг.

Описание препарата Темозоломид-Тева (Temozolomide-Teva)

Дозировка 5 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 3, зелеными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 5mg".

Дозировка 20 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2, оранжевыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 20mg".

Дозировка 100 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 1, светло- оранжевыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т l00mg".

Дозировка 250 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, черными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 250mg".

Содержимое капсул - порошок от белого до белого с коричневатым или розоватым оттенком цвета.

Состав

В 1 капсуле содержится:

активное вещество: темозоломид 5,0 мг/20,0 мг/100,0 мг/250,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная 87,3 мг/72,3 мг/83,6 мг/209,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия тип А 5,0 мг/5,0 мг/10,0 мг/25,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг/0,2 мг/0,4 мг/1,0 мг, винная кислота 1,0 мг/1,0 мг/2,0 мг/5,0 мг, стеариновая кислота 1,5 мг/1,5 мг/4,0 мг/10,0 мг.

Желатиновая капсула: титана диоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%.

Чернила для надписей на капсулах:

Зеленые чернила (для дозировки 5 мг): шеллак 25-29%, этанол 34-38%, изопропанол 0,5-4%, бутанол 1-7%, пропиленгликоль 3-6%, аммиак водный 0,5-2%, титана диоксид (Е 171)3-5%, краситель железа оксид желтый (Е 172) 4-7%, индигокармин (Е 132) 10-14%.

Оранжевые чернила (для дозировки 20 мг): шеллак 23-28%, этанол 32-37%, изопропанол 1-5%, бутанол 2-6%, пропиленгликоль 3-6%, аммиак водный 1-2%, титана диоксид (Е 171) 4-8%, краситель солнечный закат желтый (Е 110) 17-22%.

Светло-оранжевые чернила (для дозировки 100 мг): шеллак 20-24%, этанол 19-23%, изопропанол 0,5-3%, бутанол 1-5%, пропиленгликоль 2-4%, аммиак водный 1-2%, вода 1-14%, калия гидроксид 0,05-0,3%, краситель железа оксид красный (Е 172) 1,5-3%, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,4-0,8%, титана диоксид (Е 171) 27-31%.

Черные чернила (для дозировки 250 мг): шеллак 59,42%, краситель железа оксид черный (Е 172) 24,65%, бутанол 9,75%, вода 3,249%, пропиленгликоль

Показания к применению

- Впервые выявленная мультиформная глиобластома: комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

- Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

- Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину и другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы; детский возраст до 18 лет при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы (эффективность и безопасность не определены).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

В приведенной ниже таблице №4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена).

Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1% , но <10%), нечасто (>0,1% , но <1%).

Таблица №4.

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (?10% случаев), часто (?1% , но <10%), нечасто (?0,1% , но <1%), редко (?0,01% , но <0,1%) и очень редко (<0,01 %).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; часто - панцитопения, лейкопения, анемия.

При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме.

Госпитализация пациента или/и отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев, соответственно, при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме.

Угнетение функции костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - уменьшение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко оппортунистические инфекции, включая панцитопению.

Очень редко: ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса.

Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

Дозировка, как принимать Темозоломид-Тева (Temozolomide-Teva)

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи. Необходимая доза должна быть принята с применением минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Взрослые

Комбинированное лечение с лучевой терапией: по 75 мг/м²/сут в течение 42 дней. Необходимо еженедельно оценивать состояние пациента. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней при условии, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), а общие критерии токсичности (ОКТ) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева во время комбинированного лечения представлены в таблице №1.

Таблица №1

* Возобновление приема препарата Темозоломид-Тева возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: АКН не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), ОКТ не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия. Через четыре недели после завершения комбинированной терапии препарат Темозоломид-Тева применяют в виде монотерапии в течение 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: по 150 мг/м²/сут в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м²/сут при условии, что ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после первого цикла не превышает 2 степень, АКН составляет не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), и количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л). Если доза не была увеличена во 2 цикле, увеличивать дозу во время следующих циклов не следует. В случае если доза была увеличена до 200 мг/м²/сут в сутки, в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии указаны в таблицах №2 и №3.

Во время лечения анализ крови с подсчетом числа клеток должен быть взят на 22-й день (21 день после приема первой дозы). Доза должна быть уменьшена или препарат должен быть отменен в соответствии с информацией, указанной в таблице №3.

Таблица№2.

Таблица №3.

* Препарат Темозоломид-Тева следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (лечение взрослых и детей старше 3 лет).

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда (лечение взрослых)

Для пациентов, ранее не подвергавшихся химиотерапии: по 200 мг/м²/сут однократно в течение 5 дней с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии: в 1 цикле - по 150 мг/м²/сут; во 2 цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м²/сут в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла АКН не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Данные по режиму дозирования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид-Тева при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы и распространенной метастазирующей злокачественной меланомы

Во время лечения клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее - 1 раз в неделю, при АКН ? 1500/мкл (?1,5 х 10⁹/л) и количество тромбоцитов ? 100000/мкл (?100 х 10⁹/л).

При АКН ниже 1000/мкл (1,0 х 10⁹/л) или тромбоцитов ниже 5000/мкл (50 х 10⁹/л), в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшить дозу в следующем цикле на одну ступень. Возможные дозы 100 мг/м²/сут, 150 мг/м²/сут, 200 мг/м²/сут. Минимальная рекомендованная доза 100 мг/м²/сут.

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение следует прекратить.

Влияние на беременность

Применение препарата Темозоломид-Тева при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид-Тева.

Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому в период грудного вскармливания необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию препаратом Темозоломид-Тева.

Управление транспортом

Пациентам, получающим терапию темозоломидом, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем и при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития таких побочных эффектов, как сонливость и головокружение.

Дополнительные указания при приеме Темозоломид-Тева

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii.

Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения темозоломидом, следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии у всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъвантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Влияние на функцию почек

Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс темозоломида.

Влияние на функцию печени

Нет данных о влиянии темозоломида на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин.

Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Фармакокинетические показатели препарата у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью) сопоставимы.

Очень редко при лечении темозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения темозоломидом. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации вируса гепатита В (ВГВ), которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГВ. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГВ должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения темозоломидом. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГВ.

Дети

Нет клинических данных по применению темозоломида у детей младше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Пожилой возраст; нарушения функции почек или печени тяжелой степени тяжести; непереносимость лактозы; недостаточность лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Передозировка

При применении темозоломида в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. При приеме темозоломида более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность, сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающиеся смертью.

Лечение: антидота нет, симптоматическая терапия.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 5 или 20 капсул во флакон темного стекла, запаянный алюминиевой мембраной, с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с функцией защиты от детей и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пач

Информация для врачей о препарате Темозоломид-Тева

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью, который, попадая в системный кровоток при физиологических значениях pH, подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷ с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема темозоломида. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После приема внутрь темозоломида, меченного ¹⁴С, средняя степень выведения изотопа ¹⁴С через кишечник в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании темозоломида.

Распределение. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения не зависит от дозы. Слабо связывается с белками (10-20%).

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Взаимодействие с другими веществами

Одновременное применение препаратов, угнетающих функцию костного мозга, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.

Вальпроевая кислота понижает клиренс темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с ранитидином не приводит к изменению абсорбции темозоломида и изменению активности МТИК.

При одновременном применении с пищей на 33% снижается С_mах и на 9% уменьшается AUC темозоломида, поэтому темозоломид необходимо принимать натощак.

На основании исследования популяционной фармакокинетики одновременное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, Н2-гистаминовых рецепторов блокаторами и фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.