Тамифлю® (Tamiflu®)

Клинико-фармакологическая форма - осельтамивир

Форма выпуска

Описание препарата Тамифлю® (Tamiflu®)

Мелкий гранулированный порошок от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запа­хом, иногда скомковавшийся.

После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета.

Состав

Один грамм порошка для приготовления суспензии для приема внутрь содержит: активное вещество: осельтамивир* - 30 мг (в виде осельтамивира фосфата 39.4 мг); вспомогательные вещества: сорбитол - 857.1 мг, титана диоксид - 15.0 мг, натрия бензо­ат - 2.5 мг, камедь ксантановая - 15.0 мг, натрия дигидроцитрат - 55.0 мг, натрия сахари- нат- 1.0 мг, ароматизатор Пермасил 11900-31 Тутти Фрутти - 15.0 мг.

* При готовленная суспензия содержит осельтамивира 12 мг/1 мл.

Показания к применению

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.

Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших про­изводственных коллективах, у ослабленных больных).

Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата. Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин). Детский возраст до 1 года.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самы­ми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоя­тельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и под­ростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наибо­лее часто встречалась рвота. Описанные НP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены НР. возникавшие наиболее часто (>1%) при приеме рекомендо­ванной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум па 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствую­щей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития ослож­нений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими за­болеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов

группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получав­ших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях но лечению гриппа, несмотря на более длительный прием пре­парата.

Таблица 1.Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой >1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (раз­личие с плацебо >1%).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой >1% у взрос­лых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики грип­позной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у паци­ентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (Тамифлю против плацебо): лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);

профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);

профилактика - назофарингит (4% против 4%). инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).

Общие расстройства (Тамифлю против плацебо): лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);

профилактика - усталость (7% против 7%), пирексия (2% против 2%), гриппоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против 1%).

Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо): лечение - бессонница (1 % против 1 %); профилактика - бессонница (1 % против 1 %).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%); профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1% против 1%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):

профилактика - боль в спине (2% против 3%), артралгия (1% против 2%), миалгия (1% против 1%).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо): профилактика - дисменорея (3% против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у лиц пожилого и старческого возраста Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого воз­раста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом В 12-недельном исследовании но профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослаб­ленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, прини­мавших Тамифлю (п=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исслелованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой

В исследованиях но лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НP при применении осельтамивира (п=858), отмеченной с частотой >1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (п=622), была рвота.

У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз в сутки в качестве посткон- тактной профилактики в домашних условиях, наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился, зарегистрированные нежелательные явления соответ­ствовали описанным ранее при проведении лечения гриппа у детей.

Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой >1% в иссле­дованиях по лечению гриппа (п=858) или с частотой >5% в исследованиях по профилак­тике гриппа (п=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плаце­бо/отсутствие профилактики составили менее 1%.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (Тамифлю против плацебо): лечение - диарея (9% против 9%), тошнота (4% против 4%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 3% против 3%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1 % против 2%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);

профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (11% против 20%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо): лечение-дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против пла­цебо):

лечение - боль в ухе (1% против 1%).

Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):

лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1% против <1%).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные при проведении лечения гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо): лечение - лимфоаденопатия (<1% против 1%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против пла­цебо):

лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю, которые наблю­дались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явле­ний и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности - дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, син­дром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия анафилакти­ческие и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности "печеночных" ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Та­мифлю; фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом), печеночная недо­статочность, желтуха.

Нарушения со стороны нервно-психической сферы

Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симпто­мами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний.

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лече­ния гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопро­вождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений не-

известна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю®.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотече- ния после приема Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями ге­моррагического колита и приемом Тамифлю, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: аритмия.

Дозировка, как принимать Тамифлю® (Tamiflu®)

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Желательно, чтобы приготовлением суспензии занимался фармацевт или провизор. Приготовление суспензии:

1. Осторожно несколько раз постучать пальцем по закрытому флакону с тем, чтобы по­рошок распределился на дне флакона.

2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик, заполняя его до указанного уровня.

3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 секунд.

4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.

5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.

На этикетке флакона следует указать дату окончания срока годности приготовленной сус­пензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалты­вать. Для дозировки суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающи­ми уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг (см. раздел "Форма выпуска и упаковка").

В случаях, когда Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспен­зии для приема внутрь" отсутствует, допускается применение капсул. Подробные реко- мендации даны в инструкциях по медицинскому применению Тамифлю капсулы 30 мг, 45 мг, 75 мг в подразделе "Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю ". Стандартный режим дозирования Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте >12 лет, дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

По 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет Рекомендованный режим дозирования Тамифлю:

Для дозирования суспензии использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принимать внутрь.

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными. Взрослые и подростки в возрасте >12 лет, дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилак­тическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет Рекомендованный режим дозирования Тамифлю :

Для дозирования суспензии использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принимать внутрь.

Дозирование в особых случаях Больные с поражением почек Лечение

Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У боль­ных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней.

Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначаль­ной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней (см. также "Фармакокинетика в особых группах пациентов" и "Особые указания"). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клирен­сом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим ре­комендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У боль- ных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендует­ся уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоян­ном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диа­лиза ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней (см. также "Фармакокинетика в особых группах пациентов" и "Особые указания"). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почеч­ной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе,

не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Больные с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Больные пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Больные с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Для сезонной профилактики гриппа у больных с ослабленным иммунитетом в возрасте >1 года - в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети

Тамифлю показан детям в возрасте старше 1 года (см. также "Стандартный режим дози­рования" и "Особые указания").

Влияние на беременность

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результа­ты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Ре­зультаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беремен­ных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспози­ции остается выше ингибирующих концентраций (значение 1С95) и терапевтических зна­чений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел "Фар­макокинетика в особых группах пациентов"). Не обнаружено прямого или опосредованно­го неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постна- тальное развитие (см. "Доклинические данные"). При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтами­вир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. "Доклинические данные"), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в слу­чае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Управление транспортом

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требу­ющими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды дея­тельности маловероятно.

Дополнительные указания при приеме Тамифлю®

Нарушения психики

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лече­ния гриппа, были зарегистрированы нарушения со стороны психики, судороги и делирий- подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасны­ми для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подоб­ные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не полу­чавших Тамифлю.

Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препара-

Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки рис­ка продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими воз­будителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.

Профилактический прием препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим пока­заниям.

Рекомендации по коррекции дозы у больных с поражением почек представлены в подраз­деле "Дозирование в особых случаях" (также см. "Фармакокинетика в особых группах па­циентов").

В одном флаконе Тамифлю (30 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) содержится 25.713 г сорбитола. При приеме 45 мг Тамифлю 2 раза в сутки в ор­ганизм поступает 2.6 г сорбитола, что превышает дневную норму сорбитола для пациен­тов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Не следует назначать Тамифлю детям младше 1 года.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к ми­нимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с быто­выми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Беременность, период грудного вскармливания.

Передозировка

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмар- кетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными яв­лениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".

Как хранить препарат

При температуре не выше 25°С.

После приготовления суспензию хранить при температуре 2-8°С в течение 17 дней или при температуре не выше 25°С в течение 10 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 30 г порошка во флакон светозащитного стекла гидролитического типа III (Евр.Фарм.), укупоренный завинчивающейся пластиковой крышкой, обеспечивающей контроль перво­го вскрытия и защиту от вскрытия флакона детьми. Способ открывания флакона привед

Информация для врачей о препарате Тамифлю®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный мета­болит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейра- минидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобожде­ния вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распростране­ния вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию ви­руса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC.50), состав­ляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях Тамифлю не оказывал влияния на образование противо­гриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивиро­ванной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, паци­енты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% паци­ентов - вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических прояв­лений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, полу-

чавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Та-

мифлю снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих при­менения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эф­фективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю® вызывал как укороче­ние времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "ви­русные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у больных пожилого и стар­ческого возраста, показывают, что прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клиниче­ских проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов бо­лее молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В дру­гом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клини­ческих проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, одна­ко, период повышения температуры при приеме Тамифлю® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от та­кового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (>37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период цирку­ляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо- контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и

33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приеме не позднее 48 ч по­сле появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжи­тельность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболева­ния определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения ли­хорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю, ча­стота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздо­ровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, полу­чавших Тамифлю, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии Та- мифлю объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10.8% по сравне­нию с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю гриппом заболели около 1% пациентов. Тамифлю также значительно умень­шал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали при­ем Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю® до- стоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю до­стоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим чле­ном семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю® /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к сни­жению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плаце­бо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время прие­ма препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной по­лимеразной ценной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У

всех пациентов-носителей OK-резистентного вируса носительство имело временный ха­рактер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состоя­ния.

мивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости по­добных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат, как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтами- виром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, ча­сто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувстви­тельность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изуче­нию фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциа­ла (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного мета­болита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и мак­симальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15- 20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в

грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследо­ваниях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3 мг/сутки, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз ак­тивной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осель­тамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели жи­вотных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превраща­ется в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентра­ции активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации проле­карства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде ак­тивного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от при­ема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_ss) активного метаболита - 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, про­мывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в кон­центрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плаз­мы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных вза­имодействий.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации п выводится почками (>99%) пу­тем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) пре­вышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), ч то указывает на то, ч то препарат вы­водится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% приня­того препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов Больные с поражением почек

При применении Тамифлю (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с раз­личной степенью поражения почек площадь под кривой "концентрация активного мета­болита в плазме - время" (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недоста­точности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. Больные с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследо­ваниях (см. "Дозирование в особых случаях"). Безопасность и фармакокинетика осельта- мивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Больные пожилого и старческого возраста

У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначе­нии аналогичных доз Тамифлю. Период полувыведения препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов.

С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется. Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику Тамифлю® изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом ис­следовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изуче­нию многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Ско­рость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего воз­раста выше чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкрет-

ной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответ­ствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Способ применения и дозы", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая до­стигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквива­лентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Взаимодействие с другими веществами

Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармако­логических и фармакокинетических исследований.

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные кон­куренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках ши­роко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивир, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы ци­тохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. подраздел "Фармакокинетика"). Осно­ваний для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и кон­курирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катиона­ми, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита. Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способ­ность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв без­опасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осель­тамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осель­тамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболи­том не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, каль­ция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.

При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингиби­торы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибио­тики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокато- ры Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (про- пранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), глюкокортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или часто­ты нежелательных явлений не наблюдалось.

Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту тера­певтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.