Такросел® (Takrosel®)

Клинико-фармакологическая форма - такролимус

Форма выпуска

Капсулы 0.5 мг, 1 мг, 5 мг.

По 10 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия. По 5, 6, 9

или 10 блистеров помещают в пакет (алюминий/алюминий), содержащий влагопоглотитель с надписью: "Не есть!". По 1 пакету вместе с инструкцией по мед

Описание препарата Такросел® (Takrosel®)

Дозировка 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-желтого цвета.

Дозировка 1,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-коричневого цвета.

Дозировка 5,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Состав

1 капсула содержит Дозировка 0,5 мг

Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,511 мг (что эквивалентно такролимусу 0,500 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 0,300 мг, лактозы моногидрат 48,489 мг, кроскармеллоза натрия 0,300 мг, магния стеарат 0,400 мг.

Оболочка капсулы: корпус: титана диоксид (Е171) 0,600 мг, натрия лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана лаурат 0,015 мг, желатин 23,97 мг; крышечка: краситель железа оксид желтый (Е172) 0,03 мг, титана диоксид (Е171) 0,16 мг, натрия лаурилсульфат 0,01 мг, сорбитана монолаурат 0,01 мг, желатин 16,19 мг.

Дозировка 1,0 мг

Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 1,022 мг (что эквивалентно такролимусу 1,000 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 0,600 мг, лактозы моногидрат 47,378 мг, кроскармеллоза натрия 0,600 мг, магния стеарат 0,400 мг.

Оболочка капсулы: корпус: титана диоксид (Е171) 0,600 мг, натрия

лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана лаурат 0,015 мг, желатин 23,97 мг;

крышечка: краситель железа оксид желтый (Е172) 0,067 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,008 мг, краситель железа оксид черный (Е172) 0,008 мг, титана диоксид (Е171) 0,25 мг, натрия лаурилсульфат 0,01 мг, сорбитана монолаурат 0,01 мг, желатин 16,047 мг.

Дозировка 5,0 мг

Содержимое капсулы: действующее вещество: такролимуса моногидрат 5,110 мг (что эквивалентно такролимусу 5,000 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 3,000 мг, лактозы моногидрат 236,890 мг, кроскармеллоза натрия 3,000 мг, магния стеарат 2,000 мг.

Оболочка капсулы: корпус: титана диоксид (Е171) 0,74 мг, натрия лаурилсульфат 0,02 мг, сорбитана лаурат 0,02 мг, желатин 29,82 мг; крышечка: краситель железа оксид красный (Е172) 0,08 мг, титана диоксид (Е171) 0,4 мг, натрия лаурилсульфат 0,015 мг, сорбитана монолаурат 0,015 мг, желатин 19,89 мг.

Показания к применению

Предупреждение и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания к применению

- Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Многие из нижеперечисленных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не п редставлялось возможны м. Нарушения со стороны сердиа часто: тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суп равентрикулярные аритмии, учащененное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт".

Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия;

часто: ишемические коронарные расстройства, кровотечение, ромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипотробинемия; частота неизвестна: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, парциальная к рас иокл еточная апплазия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: тремор, головная боль; часто: судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

редко: повышение мышечного тонуса;

очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто: катаракта; редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросенсорная глухота; очень редко: нарушение слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;

редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувства вздутия и расширения в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (парадитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амидазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенные эвакуаторной функции желудка;

редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз, желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холингит;

редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирущий эндофлебит печеночных вен;

очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяишх путей

очень часто: нарушение функции почек;

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря п уретры;

нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;

очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: дисменорея и маточные кровотечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

нечасто: суставные расстройства. Нарушения со стороны эндокринной системы редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет;

часто: гипомагннемия, гипофосфатемия, гипокалнемия, гипокальциемия, гипонатрнемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеpидемия, электролитные нарушения;

нечасто: ооезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции: у пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения психики

очень часто: бессонница; часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто: психотические расстройства.

Инфекционные и паразитарные заболевания

На фоне терапии такролимусом, как и другим и иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК- вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (НМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию капсулами.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представлялось возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (ВВУ)-ассоци ирован пых лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, снижение массы тела;

редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва;

очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Дозировка, как принимать Такросел® (Takrosel®)

Такросел® применяется перорально.

Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентраций препарата в крови пациента. Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или 2-3 часа после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия взрослые

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии доза препарата Такросел® обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такросел* в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Леченые реакции отторжения - взрослые и дети

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия взрослые

Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию антител) пероральную терапию препаратом Такросел® необходимо начинать с дозы 0,3 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно в течение 24 часов после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозы 0,20 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема (например, утром и вечером).

После операции необходимо назначить терапию препаратом Такросел в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, разделив ее на два приема.

Поддерживающая терапия взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такросел® обычно понижаются. В некоторых случаях, возможно, требуется отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такросел* в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и, как следствие, потребовать коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1,5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение реакции отторжения взрослые и дети

Для лечения реакции отторжения проводилось повышение доз такролимуса, назначалась дополнительная терапия глюкокортикостероидами и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения

Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов. Перевод с терапии циклоспорином

Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом.

Лечение следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови пациента и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике лечение такролимусом начиналось через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной имунносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной крови.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных концентраций препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга концентраций препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как препарат Такросел® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными.

Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммунносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные концентрации такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20нг/мл у пациентов с трансплантатом почки.

Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5-15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Влияние на беременность

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

По результатам, полученным в ходе исследований, было показано, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие такролимус, не должны кормить ребенка грудью.

Управление транспортом

Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.

Вызываемые препаратом нарушения могут усиливаться при одновременном его применении с алкоголем.

Дополнительные указания при приеме Такросел®

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (в особенности калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические и оказател и, коагулограмма, концентрация белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении лекарственных средств такролимуса следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perfircitum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата. Необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы при одновременном применении такролимуса с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, (например, телапревир, боцепревирритонавиркетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин).

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно измениться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась в первую очередь у детей при концентрациях (С₀) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус или замены их на другой иммуносупрессант.

У пациентов, получающих лечение такролимусом, сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных прободений, которые могут привести к опасным для жизни или тяжелым состояниям. При возникновении симптомов, указывающих на желудочно-кишечное прободение, следует назначить адекватное лечение.

Такролимус может вызывать удлинение интервала QT, возможно развитие нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT, с предполагаемым или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролнмуса крови, следует соблюдать особую осторожность. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролнмуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Энштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не являться свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус.

У всех пациентов были отмечены факторы риска для ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.

Иммуносулрессмвная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Такролимуе не совместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности изофермента CYP3A4.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев передозировки, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ.

Специфический антидот к такролимусу отсутствует. Если развилась передозировка, надо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Как хранить препарат

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспол

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

(10) - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги двухслойные-коробки картонные

(10) - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги двухслойные-пачки картонные

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммунносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за реакцию отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и гамма- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под кривой "концентрация-время" AUC (27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение Тmах (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных концентраций препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (>98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и а-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммунносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным изоферментом CYP3A4.

Экскреция

После перорального применения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Взаимодействие с другими веществами

Фармакокинетические взаимодействия

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальиым изоферментом CYP3A4. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса, и, соответственно, повышать или снижать концентрацию такролимуса в плазме крови. Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства для перорального применения).

Фармакодииамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксическими эффектами, повышает риск развития нейро- и нефротоксичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), котрммоксазол, НПВП, ванкомицин, ганцикловир и ацикловир). Амфотерицин В, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилением ранее существующей гиперкалиемии, следует избегать избыточного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактои).

При проведении вакцинации на фоне применения такролпмуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Почти у всех пациентов, принимающих ниже перечисленные препараты, помеченные звездочкой (*), может потребоваться коррекция его дозы. Прием такролимуса и других нижеперечисленных препаратов может потребовать коррекции дозы в отдельных случаях. Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и существенно повышающие концентрацию такролимуса в крови: кето кон азол*, флуконазол*, итраконазол*, вориконазол*; макролидные антибиотики (эритромицин*); ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, саквинавир, рптонавир); ингибиторы протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир).

Препараты с менее выраженным лекарственным взаимодействием: клотримазол, нифедипин, никардипин, кларитромицин, джозамицин, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (такие как дилтиазем); нефазодон, верапамил, амиодарон.

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гсстоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамокспфкеп, (триацетил)олеандомнцин, норэтистерон.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP ЗА4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса: прокинетичсские средства (метоклонрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и поннжащие концентрацию такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.

Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона п метил преднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус оказывает значительное влияние на метаболизм с участием изофермента CYP3A4. Таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может повлиять на их метаболизм (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус повышал концентрацию фенитоинав крови.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные нефротоксичмые эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса, а при назначении пациентам, которые ранее получали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить контрацепции. Данные о взаимодействии такролимуса со статинами о граничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназола.

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A: карбамазепин, метамизол натрия и изониазид.