Сафрис® (Saphris®)

Клинико-фармакологическая форма - азенапин

Форма выпуска

Описание препарата Сафрис® (Saphris®)

Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки с гравировкой 5 или 10 с одной стороны.

Состав

1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).

Показания к применению

Шизофрения:

Препарат Сафрис® показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство:

Монотерапия: Препарат Сафрис® показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

Дополнительная терапия: Препарат Сафрис® показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

Противопоказания к применению

- повышенная чувствительность к азенапину или любому другому компоненту препарата;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

- период кормления грудью.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее частой нежелательной реакцией (IIP), наблюдаемой при лечении азенапином, является сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы но поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1 000-<1/100) и редко (>1/10 000 - <1/1 000), неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В каждой группе HP распределены по частоте и в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о НР были спонтанными. Следовательно, частота таких HP квалифицируются как "неизвестно".

* Акатизия включает в себя такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.

* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, мышечная гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу "зубчатого колеса", маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;

* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.

* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.

* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.

* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15,4 % и 11,0 % соответственно).

В краткосрочных (6 недель) клинических исследованиях была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.

Ортостатическая гипотензия

Частота возникновения ортостатической гипотензии у пожилых пациентов, принимавших участие в объединенных 2 и 3 фазах клинических исследований, составила 4,1 % по сравнению с 0,3 % относительно общей популяции пациентов, участвовавших в этих исследованиях.

Увеличение массы тела

В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (> 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях пациентов с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (> 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях пациентов с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, но сравнению с 0,6 % в группе плацебо.

Другие побочные эффекты

Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.

Изменение активности ферментов печени в крови

Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдались часто, особенно в начале терапии.

Дозировка, как принимать Сафрис® (Saphris®)

Стандартные дозы при лечении взрослых пациентов

Шизофрения

Лечение препаратом Сафрис® следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки. Рекомендуемая доза препарата Сафрис® составляет 5-10 мг два раза в сутки (суточная доза 10-20 мг).

В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг).

Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Биполярное аффективное расстройство

Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис® при монотерапии составляет 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг).

На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис®. В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис® и после купирующей фазы терапии.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Не выдавливайте таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку. Таблетку не ломать.

Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.

При комбинированном лечении с другими препаратами - препарат Сафрис® следует принимать последним.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена.

Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис® у подростков (см. раздел Фармакокинетика).

Пожилые пациенты

Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. Раздел Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам (см. Раздел Фармакокинетика).

Влияние на беременность

Достаточных данных о применении препарата Сафрис® у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания у этих новорожденных.

Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности. В некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации.

Препарат Сафрис® не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации. Женщинам, принимающим Сафрис®, не рекомендуется кормление грудью.

Управление транспортом

Влияние препарата Сафрис® на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучались. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат Сафрис® не оказывает на них нежелательное действие.

Дополнительные указания при приеме Сафрис®

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции

Злокачественный нейролептический синдром

Судорожные припадки

Суицидальные попытки

Ортостатическая гипотензия

Поздняя дискинезия

Гиперпролактинемия

Изменение интервала ОТ

Гипергликемия и сахарный диабет

Дисфагия

Нарушение терморегуляции

Пациенты с тяжелым нарушением Функции печени

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам.

Передозировка

В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости). Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция ?-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде ?-адренорецепторов под действием препарата Сафрис®). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Как хранить препарат

Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре от 2 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток в ПВХ/ПА/алюминиевый блистер. По 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Информация для врачей о препарате Сафрис®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия азенапина, как и других препаратов эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-НТ2А рецепторы. Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7, дофаминовым рецепторам D2, D3, D4 и D1, адренорецепторам ?1 и ?2, гистаминовым рецепторам Н1 и умеренное сродство к гистаминовым рецепторам Н2.

В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.

Фармакокинетика

Всасывание

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (Сmах) в плазме наблюдается через 0,5 - 1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %. Абсолютная биодоступносгь при приеме внутрь низкая (< 2 %). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводит к снижению концентрации азенапина в крови (на 19 % и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Распределение

Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин и ?1-кислый гликопротеин.

Метаболизм

Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4), а также окисление и деметилирование, опосредованные изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1А2 и, в определенной степени, изоферментами 2D6 и ЗА4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапина N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином. Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов. Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Выведение

Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетики

Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой "концентрация - время" (AUC) и С_maх. Непропорциональное увеличение С_mах и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдается 7-кратное увеличение AUC азенапина (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика азенапина после однократного приема дозы 5 мг сходна у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов AUC азенапина примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Подростки

Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно сходна с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не приводит к увеличению AUC азенапина.

Половая принадлежность

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.

Расовая принадлежность

При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.

Курение

При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияния на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.

Взаимодействие с другими веществами

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС) (см. раздел "Побочное действие"), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при приеме препарата Сафрис® следует избегать употребления алкоголя.

Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис®

Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGTIA4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов нескольких из этих изоферментов на фармакокинетику азенапина, а именно флувоксамина (ингибитор изофермента CYP1A2), пароксетина (ингибитор изофермента CYP2D6), имипрамина (ингибитор изоферментов СYP1А2/2С19/3 А4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепин (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина, клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено. Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг два раза в день с азенапином в дозе 5 мг один раз в день привело к увеличению значения AUC азенапина на 29 %. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина, будет вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.

Возможное влияние препарата Сафрис® на фармакокинетику других препаратов

В связи с тем, что азенапин обладает ?l-адреноблокирующими свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел "Особые указания"), препарат Сафрис® может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:

- Измерялось соотношение декстрорфан/ декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению этого соотношения до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032.

- В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывает влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).

- Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина.

In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Следовательно, препарат Сафрис® следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.