Ритонавир (Ritonavir)

Клинико-фармакологическая форма - ритонавир

Форма выпуска

Описание препарата Ритонавир (Ritonavir)

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-­желтого цвета. Ядро белого с желтоватым оттенком цвета, допускаются вкрапления, окрашенные более интенсивно.

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: ритонавир - 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон - 376,85 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 15 мг, сорбитана лаурат - 42 мг, натрия стеарилфумарат - 6,15 мг; оболочка - 11 мг (гипромеллоза 6 сР - 58,0%, титана диоксид - 10,0%, макрогол-400 - 9,0%, гипромеллоза 15 сР - 5,8%, гипролоза - 5,8%, краситель железа оксид желтый - 5,5 %, тальк - 4,0 %, макрогол-3350 - 1,6%, кремния диоксид коллоидный - 0,15%, полисорбат- 80-0,15%).

Показания к применению

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- детский возраст до 3-х лет;

- одновременный прием следующих препаратов - алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, ловастатин, симвастатин, рифабутин, петидин, пироксикам, декстропропоксифен, фузидовая кислота, дикалия клоразепат, эстазолам, диазепам, флуразепам, бупропион, силденафил, салметерол, блонансерин; саквинавир и рифампицин; препараты зверобоя продырявленного.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая пероральные и периферические парестезии. Характер наблюдаемых побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых пациентов.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, гиперестезии, афазия, атаксия, эпилепсия, нарушение координации, невралгия, паралич, нарушение/извращение обоняния, нейропатия, потеря вкуса, тремор, сонливость, бессонница, нервозность, судороги, ажитация, бред, головокружение.

Нарушения психики: кошмарные сновидения, амнезия, тревога, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная лабильность, беспокойство, эйфория, галлюцинации, расстройства личности, аномалии мышления.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, амблиопия/затуманенность зрения, диплопия, нарушение полей зрения, боль в глазах, светобоязнь, блефарит, ирит, увеит, изменения на электроокулограмме, электроретинограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, коллапс, обморок, геморрагии, вазодилятация, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения, тахикардия, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердца.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, экхимозы, лейкопения/лейкоцитоз, лимфаденопатия, лимфоцитоз, нейтропения/нейтрофилез, эозинофилия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фарингит, сухой кашель, одышка, боль в грудной клетке, боль за грудиной, носовое кровотечение, бронхоспазм, гиповентиляция, нарушение функции легких, интерстициальная пневмония, ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, тошнота, диарея, диарея с кровью, рвота, отсутствие аппетита, нарушение вкуса, метеоризм, отрыжка, сухость во рту, изъязвление слизистой оболочки полости рта, вздутие живота, расстройства стула, хейлит, гингивит, илеит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия/гиперхолестеринемия, снижение массы тела, дегидратация, отеки, авитаминоз, кахексия, глюкозурия, подагра, перераспределение/накопление подкожного жира.

Нарушения со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миозит, острый некроз скелетных мышц, артралгия, артроз, боль в спине, нарушение функции суставов, мышечные спазмы (судороги), мышечная слабость, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, полиурия, никтурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочи, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, потливость, макулопапулезная сыпь, акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, фолликулит, контагиозный моллюск, отек лица, периферические отеки, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, везикулобуллезная сыпь.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отёк); анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, лихорадка, нарушение походки, боль за грудиной, гипотермия.

Прочие: меноррагия, импотенция, снижение либидо, боль в области лица, икота.

Лабораторные данные: повышение/понижение содержания глюкозы, натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния, числа лейкоцитов, числа нейтрофилов; повышение креатинина, неорганического фосфора, мочевой кислоты, общего билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), амилазы, креатининфосфокиназы (КФК), числа эозинофилов, протромбинового времени, частичного активированного тромбопластинового времени; уменьшение содержания гемоглобина, гематокрита, альбумина, числа тромбоцитов.

Дозировка, как принимать Ритонавир (Ritonavir)

Внутрь, во время еды.

Взрослые: по 600 мг 2 раза в сутки в качестве единственного ингибитора протеаз.

Для улучшения переносимости препарата рекомендуется постепенное повышение дозы: начальная доза - 300 мг 2 раза в сутки, затем дозу увеличивают на 100 мг в каждый прием до достижения дозы 600 мг 2 раза в сутки. Прием препарата в начальной дозе не должен превышать 3-х дней. Период увеличения дозы не должен превышать 14 дней.

При применении ритонавира в составе комбинированной терапии следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью. При применении ритонавира в составе комбинированной терапии с другими ингибиторами протеазы необходимо тщательное титрование дозы.

Рекомендуются следующие режимы дозирования ритонавира и второго препарата в составе комбинированной терапии: ампренавир по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки; атазанавир по 300 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг один раз в сутки; фосампренавир по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки; саквинавир по 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки; типранавир по 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 200 мг 2 раза в сутки; дарунавир по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки (у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию); дарунавир по 800 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг один раз в сутки (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию).

У детей в возрасте 3 лет и старше следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами. Начальная доза ритонавира у детей составляет 250 мг/м², затем дозу увеличивают через каждые 2-3 дня на 50 мг/м² 2 раза в сутки до достижения дозы 350-400 мг/м² 2 раза в сутки. Доза не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Если пациент не переносит максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными средствами. Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по формуле: ППТ (м²)= ?([рост (см) х масса тела (кг)]/3600).

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Влияние на беременность

Применение ритонавира при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Управление транспортом

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Дополнительные указания при приеме Ритонавир

В период лечения ритонавиром, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно проводить клинический и биохимический анализы крови. Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

У пациентов с гемофилией типа А или В возможно увеличение вероятности кровотечения (включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза); после специфического лечения терапия ритонавиром может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи ("горб буйвола"), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и "кушингоидной" внешностью.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к изменению липопротеидов крови (значительному увеличению триглицеридов и общего холестерина). Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него. В случае нарушения этих показателей должна быть назначена соответствующая терапия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ритонавир, был описан синдром восстановления иммунной системы. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в том числе вызванные Mycobacterium Avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

У пациентов, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдаются реакции со стороны печени: 5-кратное повышение "печеночных" трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением "печеночных" ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последний, как правило, наблюдался у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИДа.

У пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит, в ряде случаев с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИДа риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. При наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменении лабораторных показателей (повышенные уровни липазы или амилазы в сыворотке), пациента следует обследовать и, в случае подтверждения наличия панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

При приеме ритонавира у некоторых пациентов наблюдалось удлинение интервала PQ (PR). Описаны случаи развития атриовентрикулярной блокады I, II, III степени. Следует соблюдать осторожность при назначении ритонавира пациентам с нарушениями сердечной проводимости. Риск развития нарушения проводимости может быть повышен у пациентов с органическими заболеваниями сердца, включая ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, и при одновременном применении ритонавира и препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы "медленных" кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир), особенно в случае, если они метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Необходим тщательный контроль состояния таких пациентов.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, усугублении течения сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира с некоторыми ингаляционными или интраназальными глюкокортикостероидными препаратами. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными глюкокортикостероидами, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (такими как будесонид) не может быть исключено (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и ловастатина сильно зависит от изофермента CYP3A, в связи с этим совместное назначение ритонавира с симвастатином и ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозы при одновременном применении аторвастатина и розувастатина, которые метаболизируются изоферментом CYP3A в меньшей степени.

Антагонист алъфа₁-адренорецепторов алфузозин не рекомендуется назначать одновременно с ритонавиром из-за возможного значительного увеличения воздействия алфузозина.

Имеются сообщения о развитии токсического гепатита и печеночной декомпенсации с летальными исходами при одновременном приеме типранавира и ритонавира в дозе 200 мг. При одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с хроническим гепатитом В или С.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме некоторых седативных препаратов (дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама), поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Заболевания печени (в том числе гепатит), повышение активности "печеночных" ферментов, умеренная печеночная недостаточность; гемофилия; нарушения проводимости сердца, органические заболевания сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия; одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы "медленных" кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир).

Передозировка

Случаи острой передозировки ограничены.

Симптомы: у пациента, принимавшего ритонавир в дозе 1500 мг в сутки в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. Описан случай развития почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Лечение: поддерживающие мероприятия, наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента; промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Специфического антидота нет. Эффективность применения диализа для удаления большого количества препарата маловероятна.

Как хранить препарат

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 таблеток в банке полимерной, запечатанной алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой.

6 контурных ячейковых упаковок или банка полим

Информация для врачей о препарате Ритонавир

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Противовирусное средство, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ-протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибирующее действие на протеазы человека. Увеличивает количество СD4+-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Способствует увеличению общего числа лейкоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира

увеличиваются значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (С_mах). При однократном приеме после приема пищи таблеток ритонавира в дозе 100 мг С_mах составляла в среднем 492,3 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Т_mах) - 4,7 часа, AUC_0-? - 4653,9 нг*ч/мл. При многократном приеме одной и той же дозы минимальная концентрация препарата в плазме (C_min), AUC и период полувыведения (Т_1/2) снижаются.

Кажущийся объем распределения (Vd) составляет около 0,41 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание с белками плазмы у человека - около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством.

Ритонавир интенсивно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата. Выводится, в основном, через кишечник - около 86% (20-40% в неизмененном виде).

Масса тела, пол не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики ритонавира.

Фармакокинетика препарата не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

У детей в возрасте 2-14 лет равновесный клиренс ритонавира приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых, в то же время концентрация ритонавира в крови после приема препарата в дозах от 350 мг/м² до 400 мг/м² 2 раза в сутки сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки (около 300 мг/м²).

Данные о фармакокинетике ритонавира при применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Поскольку ритонавир активно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими веществами

Действие других препаратов на фармакокинетику ритонавира

Препараты, увеличивающие активность CYP3A, такие как фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и С_mах ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но не оказывает влияния на его С_mах.

Курение табака приводит к уменьшению AUC ритонавира на 18%.

Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов

Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A цитохрома Р450, вследствие чего при одновременном приеме ритонавира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A, возможно повышение их концентрации в плазме (более, чем в 3 раза). Применение ритонавира с препаратами, повышение концентрации которых в плазме может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни состояниям противопоказано. Применение ритонавира с другими субстратами изофермента CYP3A может потребовать коррекции дозы и тщательного наблюдения за пациентами. В меньшей степени ритонавир ингибирует изофермент CYP2D6. При одновременном приеме ритонавира и субстратов изофермента CYP2D6 возможно повышение концентрации последних в плазме (в 2 раза), что может потребовать коррекции их дозы в сторону уменьшения. Ритонавир, вероятно, является индуктором изоферментов CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6, а также ряда других ферментов, включая глюкуронозилтрансферазу, что может потребовать увеличения дозы препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при совместном приеме.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем при одновременном применении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном или флуоксетином.

Алпразолам: статистически значимо понижается С_mах алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном приёме с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

Ампренавир: концентрация повышается.

Бозентан: одновременный прием ритонавира и бозентана приводит к значительному повышению уровня бозентана. У пациентов, которые получали ритонавир в течение, по меньшей мере, 10 дней, начальная доза бозентана составляет 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, которые получают бозентан, необходимо прекратить его прием, по меньшей мере, за 36 часов до начала приема ритонавира. Через 10 дней после начала приема ритонавира, возможно возобновление приема бозентана в начальной дозе 62,5 мг один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Буспирон: в первую очередь метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона на фоне его приема с ритонавиром.

Варфарин: концентрация варфарина может меняться при его применении вместе с ритонавиром - рекомендуется контролировать показатели свёртываемости крови.

Винбластин, винкристин: при одновременном применении с ритонавиром повышаются сывороточные концентрации данных препаратов, что потенцирует увеличение ассоциируемых с ними побочных реакций.

Вориконазол: одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 часов уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%, что резко снижает его эффективность, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Делавирдин: ингибитор изофермента СУРЗА4-метаболизируемых препаратов.

Увеличивает равновесные С_mах и AUC ритонавира на 50% и 75%, соответственно, вследствие чего требуется снижение доз ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Дезипрамин: ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Диданозин: ритонавир понижает равновесные С_mах и AUC диданозина на 16% и 13%, соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее чем 2,5 часа.

Дигоксин: одновременный прием ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. При одновременном применении дигоксина и ритонавира следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): не следует принимать в сочетании с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции изофермента CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Зидовудин: ритонавир снижал С_mах и AUC зидовудина примерно на 27% и 25%, соответственно. Изменения дозы зидовудина при применении его с ритонавиром не требуется.

Индинавир: ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием изофермента CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме.

Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг два раза в сутки. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля их состояния.

Кетоконазол: применение ритонавира в сочетании с кетоконазолом (200 мг/сутки) выражалось в заметном подъёме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% и С_mах - на 55%. Средний период полувыведения кетоконазола увеличивался с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC_0-24и С_mах ритонавира увеличивались на 18% и 10%, соответственно. Дозы ритонавира не нуждаются в коррекции при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола 200 мг/сутки и выше не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Кларитромицин: метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего С_mах кларитромицина увеличивается на 31%, C_min - на 182%, AUC - на 77 %. Практически полностью ингибируется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина).

Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует предусмотреть следующую коррекцию дозы: при клиренсе креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина > 1 г/суткй не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Метадон: применение ритонавира в сочетании с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона при применении его в сочетании с ритонавиром.

Нелфинавир: взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира) концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Контрацептивные препараты для приема внутрь или в форме пластыря: применение ритонавира в сочетании с комбинированными формами этинилэстрадиола для приема внутрь выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а его С_mах - на 40%. Следует использовать контрацептивные препараты с более высокой концентрацией этинилэстрадиола или использовать альтернативные методы контрацепции.

Рифабутин: применение в сочетании с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC и С_mах рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина, что имеет клинические последствия. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Саквинавир: данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что его применение в сочетании с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах более 400 мг два раза в сутки каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелой гепатотоксичности при использовании этих трех препаратов одновременно.

Салметерол: при одновременном приеме салметерола с ритонавиром отмечается повышение концентрации салметерола. Совместное назначение ритонавира с салметеролом не рекомендуется вследствие повышения риска побочных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и тахикардию.

Средства для лечения эректильной дисфункции

Силденафил: рекомендуется с осторожностью использовать силденафил у пациентов, принимающих ритонавир. Приём силденафила в сочетании с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC силденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с силденафилом, таких как снижение артериального давления, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция.

Тадалафил: следует использовать тадалафил с осторожностью в уменьшенных дозах - не более 10 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил: следует использовать варденафил с осторожностью в уменьшенных дозах - не более 2,5 мг каждые 72 часа с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Комбинация сульфаметоксазола/триметоприма: применение ритонавира в сочетании с сульфаметоксазолом/триметопримом вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозы сульфаметоксазола/ триметоприма при применении в сочетании с ритонавиром обычно не требуется.

Теофиллин: может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в сочетании с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Тразодон: одновременно применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрации тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тразодона и ритонавира, может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Флутиказона пропионат: прием ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.

Эфавиренз: равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. Наблюдалось связанное с этим 17% увеличение AUC ритонавира.

Влияние ритонавира на фармакокинетику других препаратов при одновременном применении

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, амиодарон, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1,5-3 раза) препаратов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, вальпроат семинатрия, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.