Ревелиза® (Reveliza®)

Клинико-фармакологическая форма - алтеплаза

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг (в комплекте с растворителем).

Описание препарата Ревелиза® (Reveliza®)

Лиофилизат - аморфная масса от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Растворитель - прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Восстановленный раствор - прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Состав

Флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество - алтеплаза (rtРА) - 50,0 мг;

вспомогательные вещества: аргинин, полисорбат 80, 2 М раствор ортофосфорной кислоты.

Флакон с растворителем содержит воду для инъекций - 50 мл.

1 мл восстановленного раствора содержит 1,0 мг алтеплазы.

Показания к применению

1. Острый инфаркт миокарда в первые 12 часов от появления симптомов.

2. Массивная тромбоэмболия лёгочной артерии, сопровождающаяся нестабильной гемодина­микой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтверждён объективно, например, ан­гиографией лёгочной артерии или неинвазивным методом, таким как томография лёгких.

3. Острый ишемический инсульт в первые 4,5 часа от появления симптомов.

Лечение должно начинаться как можно раньше и после исключения внутричерепного крово­излияния с помощью адекватного метода визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга.

Противопоказания к применению

Известная гиперчувствительность к действующему веществу (алтеплазе) или к любому вспо­могательному веществу препарата.

Повышенный риск развития кровотечений:

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и острой тром­боэмболии лёгочной артерии, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противо­показания:

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо выше­перечисленных, существуют следующие противопоказания:

Препарат Ревелиза® не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде сле­дующей градации: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1 000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением алтеплазы, являются крово­течения (?1/100, <1/10: массивные кровотечения; ?1:10: любые кровотечения), приводящие к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Кровоизлияние может произойти в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или летальному исходу. Большинство нарушений со стороны систем и органов при примене­нии алтеплазы являются проявлением или последствием кровотечения.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосу­дов);

- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические симп­томы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях алтеплазы, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях алтеплазы (в преде­лах 0-4,5 часов от появления симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при ин­фаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки.

Помимо внут­ричерепного кровоизлияния (как побочного действия при инсульте) и реперфузионных арит­мий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предпола­гать качественные и количественные различия в спектре побочных действий алтеплазы в слу­чае применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при ин­фаркте миокарда.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: анемия.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

Нечасто: разрыв артериовенозной мальформации с гематомой головного мозга.

Нарушение со стороны органа зрения:

Редко: кровоизлияния в глаза.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочные кровотечения, кровотече­ние из язвы желудка, из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой по­лости).

Нечасто: кровотечение из язвы грудного отдела пищевода, кровотечение из десен, рвота.

Редко: забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота.

Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: общая слабость, колющая боль за грудиной.

Часто: кровотечения в месте пункции или в месте инъекции (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергический дерматит.

Редко: анафилактоидные реакции, обычно слабовыраженные, в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, сни­жение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая те­рапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Анафилакти­ческие реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть, обусловленные IgE) при примене­нии алтеплазы не известны.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Неизвестно: жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур:

Неизвестно: необходимость в трансфузиях.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: повышение активности ACT.

Нечасто: повышение активности АЛТ, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: кровотечения из дыхательных путей (кровотечение из области глотки, кровохарка­нье, носовое кровотечение), диспноэ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: экхимозы.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто: кровотечения (гематомы, единичные и множественные гематомы различной ло­кализации).

Нечасто: артериальная гипотензия.

Редко: перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответству­ющими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхи­матозные органы (печеночные кровотечения, легочные кровотечения).

В сравнительных рандомизированных клинических исследованиях препаратов Ревелиза® и Актилизе® частота побочных эффектов, развившихся после применения Ревелизы®, не пре­вышала частоту побочных эффектов, которые были зарегистрированы после применения Актилизе®.

Применение при инфаркте миокарда

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, бра­дикардия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса, ранняя постинфарктная стенокардия, ухудшение течения хронической сердечной недостаточ­ности, кардиогенный шок.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, цере­бральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, цере­бральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным яв­лением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота до­стигала 10%). Роста частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Дозировка, как принимать Ревелиза® (Reveliza®)

Препарат Ревелиза® следует применять как можно раньше со времени возникновения симпто­мов следующих заболеваний.

1. Инфаркт миокарда

а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у ко­торых лечение может быть начато в течение 6 ч после появления симптомов: 15 мг - внутри­венно струйно, затем 50 мг - внутривенно капельно в течение 30 минут с последующей инфу­зией 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела: 15 мг - внутривенно струйно, затем 0,75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 минут внутри­венно капельно с последующей инфузией 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 минут; б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в про­межутке между 6 и 12 ч после появления симптомов: 10 мг - внутривенно струйно, затем 50 мг - внутривенно капельно в течение первого часа, с последующей внутривенной инфузией 10 мг в течение 30 минут, до достижения в течение 3 часов максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза Ревелизы® при остром инфаркте миокарда - 100 мг. Вспомогательная терапия:

Вспомогательная антитромботическая терапия показана пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, согласно действующим международным рекомендациям.

2. Тромбоэмболия лёгочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 часов в следующем режиме:

10 мг внутривенно струйно в течение 1-2 минут, затем 90 мг внутривенно капельно в течение 2 часов.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия:

После применения Ревелизы®, в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза пре­вышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) инфузионное введе­ние гепарина. Доза гепарина должна обеспечивать поддержание АЧТВ между 50 и 70 секун­дами (значения должны превышать исходные в 1,5-2,5 раза).

3. Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) должна вводиться внутривенно капельно в течение 60 минут после первоначального внутривенного струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно раньше, в течение 4,5 часов, после появления симп­томов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, то есть, чем раньше начато лече­ние, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия:

Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 часа после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 часа после начала терапии Ревелизой® применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избе­гать.

Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилакти­ки тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10000 ME в день, при этом препа­рат должен вводиться подкожно.

Правила приготовления раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в асептических условиях. Содержимое флакона с лиофилизатом (50 мг) растворяют в полном объеме прилагаемого рас­творителя (вода для инъекций, 50 мл) с соблюдением правил асептики, чтобы получить рас­твор для инфузий, содержащий 1,0 мг/мл алтеплазы. Осторожно покачивают флакон до пол­ного растворения порошка и выдерживают около 5 минут для осаждения появившейся пены. Визуально оценивают внешний вид раствора. Он должен быть прозрачным, бесцветным или желтоватого цвета и не содержать видимых механических включений. Восстановленный рас­твор следует использовать сразу после приготовления.

Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение приготовленно­го раствора при температуре от 2 до 8 °С - не более 24 часов без замораживания, при тем­пературе от 15 до 25 °С - не более 8 часов, если приготовление раствора проводилось в кон­тролируемых асептических условиях.

Ответственность за условия и продолжительность хранения восстановленного раствора несет специалист, готовивший раствор. По окончании этого срока неиспользованный восстановлен­ный раствор подлежит утилизации.

Восстановленный раствор может дополнительно разводиться стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, при этом минимальное содержание алтеплазы должно состав­лять 0,2 мг/мл.

Внимание! Восстановленный раствор препарата нельзя дополнительно разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, а также смешивать с другими лекарственными средствами (в том числе, с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для внутривенного введения.

Влияние на беременность

Беременность

Опыт применения алтеплазы в периоды беременности и кормления грудью очень ограничен. В доклинических исследованиях алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у че­ловека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием. При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском.

Период грудного вскармливания

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко не изучен. В связи с этим применение Ревелизы® в период беременности и кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не уста­новлено. Клинические данные о влиянии алтеплазы на фертильность отсутствуют.

Управление транспортом

Не применимо. Препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Дополнительные указания при приеме Ревелиза®

Лечение препаратом Ревелиза® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболи­тической терапии и возможность контроля её эффективности. При применении препарата Ревелиза®, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоря­жении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные сред­ства.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После однократной инфузии алтеплазы устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому тканевому активатору плазминогена не наблюдалось. В редких случаях (менее 0,1%) наблюдалось транзиторное образование антител к препарату (в низких титрах), но кли­ническая значимость этого феномена не установлена.

Систематизированного опыта повторного применения алтеплазы не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением алтеплазы, возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к действующему или к любому вспомогательному веще­ству препарата. В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Особого внимания требуют пациенты, одновременно получающие ингибиторы АПФ (см. раздел "Побочное действие").

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии алтеплазой является кровотечение, способствовать которому может одновременное применение гепарина. Поскольку алтеплаза растворяет фиб­рин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, инъекций и разрезов). Следует избегать использования жёстких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных инвазивных манипуляций во время лечения препаратом Ревелиза®.

В случае возникновения тяжёлого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолити­ческая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены.

Если в течение 4 часов до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть во­прос о целесообразности его замены протамина сульфатом.

В редких случаях, когда указанные консервативные меры являются неэффективными и крово­течение продолжается, может быть показано переливание препаратов крови. Введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно по­сле каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения со­держания фибриногена 1,0 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств, например, транексамовой кислоты, однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и тромбоэмболии лёгочной артерии не следует применять препарат в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, так как повышается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следую­щие особые предостережения и меры предосторожности

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии в некоторых случаях могут приводить к остановке сердца, пред­ставлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической тера­пии.

Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Применение тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или фибрилляции пред­сердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду сле­дующие особые предостережения и меры предосторожности.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим навыки и опыт оказания интенсивной невро­логической помощи, в условиях специализированного отделения, имеющего возможность

проведения всего комплекса нейровизуализационных исследований. Необходимо контролировать артериальное давление (АД) во время введения Ревелизы® и в течение 24 часов после его окончания. При повышении систолического АД выше 180 мм рт. ст. или диастолического АД выше 105 мм рт. ст. рекомендуется внутривенное введение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии некон­тролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается ме­нее благоприятным, хотя всё же польза превышает риск.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэто­му применение препарата Ревелиза® не рекомендуется.

У пациентов с тяжёлой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и ле­тального исхода, в этих случаях препарат Ревелиза® применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга повышен риск неблагоприятного исхода, в том числе, выраженного внутримозгового кровоизлияния и летального исхода. В таких случаях следует тщательно оценивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения снижается с увеличением воз­раста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенном содержании глюкозы в крови.

Препарат не следует применять у пациентов старше 80 лет, в случае тяжёлого инсульта (по клиническим данным или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения содержания глюкозы в крови составляют <2,77 ммоль/л или >22,20 ммоль/л.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отёку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий антиагреганты не следует назначать в течение первых 24 ча­сов после проведения тромболизиса с помощью препарата Ревелиза®.

Опыт применения препарата Ревелиза® у детей отсутствует.

В следующих случаях при назначении Ревелизы следует тщательно оценить степень предпо­лагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

При лечении острого инфаркта миокарда и острой тромбоэмболии лёгочной артерии следу­ет дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторож­ности:

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следую­щие особые предостережения и меры предосторожности.

Применение алтеплазы у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с при­менением этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внут­ричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некро­тическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

Передозировка

Несмотря на относительную специфичность воздействия алтеплазы на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свёртывания крови.

В большинстве случаев достаточно прекратить введение препарата и ожи­дать физиологического восстановления этих факторов. Однако, если развивается серьёзное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Как хранить препарат

В защищённом от света месте, при температуре от 2 до 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Лиофилизата - 3 года, растворителя - 3 года.

Не применять комплект после окончания срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 50 мг действующего вещества во флаконы из стекла 1 гидролитического класса, укупорен­ные пробками резиновыми лиофильными с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контролем первого вскрытия.

По 50 мл растворителя (воды для инъекций

Информация для врачей о препарате Ревелиза®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата Ревелиза® является алтеплаза - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно не­активной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы ве­дет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена, плазминогена и альфа-2-антиплазмина, который к 24 часам, как правило, восстанавливается более чем до 80%. Зна­чительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь в редких случаях.

Алтеплаза снижает смертность при остром инфаркте миокарда (при введении в первые 6-12 часов), улучшает прогноз при остром ишемическом инсульте (при введении в первые 3-4,5 часа) и оказывает лечебный эффект при острой тромбоэмболии легочной арте­рии.

Фармакокинетика

Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.).

Период полувыведения из плазмы (Т_{1/2 ?}) составляет 4-5 минут, что означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10% от исходного количества алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы период полувы­ведения (Т_{1/2 ?}) составляет около 40 минут.

По результатам исследования препарата Ревелиза® выявлена двухстадийная фармакокинетика с первым пиком концентрации алтеплазы через 15 минут после начала введения, и вторым пи­ком в интервале 45-85 минут от начала введения препарата.

AUC_0-210 составил 233777,9 нг мин/мл, С_mах - 4190,1 нг/мл, соотношение С_mах/ AUC_0-210 х 100% составляло 1,69, Т_mах - 27,7 минут.

Сравнительный анализ показал сопоставимость фармакокинетических профилей пре­парата Ревелиза® и референтного препарата "Актилизе®" (Boehringer Ingelheim, Германия).

Взаимодействие с другими веществами

Специальных исследований взаимодействия Ревелизы® с другими лекарственными препара­тами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свёртывание крови или изменяющих функцию тромбо­цитов, до, во время или после инфузии препарата Ревелиза® может увеличить риск кровотече­ния.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повысить риск анафилактоидных реак­ций.