Рединесп (Redinesp)

Клинико-фармакологическая форма - такролимус

Форма выпуска

Описание препарата Рединесп (Redinesp)

Твердые желатиновые капсулы размером "№4" желтого цвета с маркировкой красного цвета "RDY 525" на корпусе и "0.5MG" на крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 1 мг

Твердые желатиновые капсулы размером "№4" белого цвета с маркировкой красного цвета "RDY 526" на корпусе и "1МС" на крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 5 мг

Твердые желатиновые капсулы размером "№4" коричневато-розового цвета с маркировкой белого цвета "RDY 527" на корпусе и "5MG" па крышечке. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

Состав

Показания к применению

Противопоказания к применению

Повышенная индивидуальная чувствительность к такролимусу (или другим макролидам), любому из компонентов препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Очень частые (>1/10 назначений); частые (1/10 - 1/100 назначений); нечастые (1/100 - 1/1000 назначений); редкие (1/1000 - 1/10 000 назначений); очень редкие (< 1/10 000 назначений); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нс представляется возможным).

Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко - перикардиальный выпот; очень редко - аномальные показатели эхокардиограммы.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболическис и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно- кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия. метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - острый и хронический панкреатит, перитонит, повышение активности амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - панкреатические псевдокисты, субилеус.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, нарушения свертывания и кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, отклонения в показателях коагулограммы, шнцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гнпопротромбинемия; частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований кожи. Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (НМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались па фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: первичная дисфункция трансплантанта.

Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оцени ть частоту вс тречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении.

Дозировка, как принимать Рединесп (Redinesp)

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая эеход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дорования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

При пропуске приема капсул препарата Рединесп® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Общие положения.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде препарат Рединесп® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Рединесп® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

В большинстве случаев препарат Рединесп® в форме капсул назначаются перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через пазогастральный зонд. Детям младше 3 лет сложно проглотить капсулу, поэтому после вскрытия капсулы ее содержимое смешивают с небольшим количеством воды и дают выпить ребенку.

Суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи.

Продолжительность приема препарата.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени.

Профилактика отторжения - взрослые.

0,1-0,2 мг/кг/сут, дозу следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать через 12 часов после завершения операции.

Профилактика отторжения - дети.

0,3 мг/кг/сут, дозу следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия у взрослых и детей.

Дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапин (отмена сопутствующих иммуносупрсссивных лекарственных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых. Лечение реакции отторжения у взрослых и детей.

Необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС) и короткими курсами моно-/иоликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация почки.

Профилактика отторжения - взрослые.

Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 часа после завершения операции.

Профилактика отторжения - дети.

Первоиачальную дозу препарата для перорального применения 0.3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия у взрослых и детей.

Дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуиосупрессивных лекарственных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может мснить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Дозу подбирают индивидуально, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносуирессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей.

Необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно-/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности мо кет потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация сердца.

Профилактика отторжения - взрослые.

Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. Вслед за индукцией антителами перэральную терапию капсулами такролимуса необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную инфузию с дозы 0,01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 часов. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без тризнаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с препаратом микофенолата юфетил и ГКС или сиролимусом и ГКС.

Профилактика отторжения - дети.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом такролимус может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами нс проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в в ще непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в ц;лыюй крови 15-25 иг/мл, при первой же возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,3 мг/кг/сут и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул такролимуса следует начинать с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сут, разделенной па два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети.

В ходе поддерживающей терапии доза такролимуса обычно снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами моно-/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами такролимуса исходную суточную дозу (длт взрослых - 0,15 мг/кг/сут; для детей - 0.2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить па два приема (например, утром и вечером).

Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировка дозы препарата. Однако в связи с наличием у такролимуса пефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе, концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).

Дети.

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1.5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты.

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови.

Выбор дозы такролимуса основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунологических методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сопоставление результатов мониторинга концентрации такролимуса в крови опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл.

Влияние на беременность

Беременность: Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7.2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Грудное вскармливание: такролимус проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, получающие этот препарат, должны отменить грудное векармливание.

Управление транспортом

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с к еханизмами. Эго воздействие может усиливаться при одновременном приеме пкролимуса с алкоголем.

В период лечения пациент должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе, вождение автомобиля).

Дополнительные указания при приеме Рединесп

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо осуществлять регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, концентрация глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, коагулограмма и концентрация белков в плазме крови. При выявлении клинически значимых отклонений необходимо проведение коррекции иммуносупрессивной терапии.В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами 3YP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, ворикоиазол, дтраконазол, телигромицин или кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабугии), концентрация в крови такролимуса должна мониторироваться целью своевременной коррекции дозы.

Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Зверобой продырявленный) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению его клинического эффекта. Поскольку концентрация такролимуса в крови может существенно меняться при возникновении диареи, в этом случае необходим дополнительный мониторинг концентрации такролимуса.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел "Переводе терапии циклоспорином").

В редких случаях наблюдалась гипертрофия желудочка или гипертрофия перегородки сеэдца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, большинство случаев были обратимы и наблюдались в первую очередь у детей со значительным превышением максимально рекомендуемого уровня концентрации такролимуса в крови. Были выявлены другие факторы возрастания риска этих клинических состояний, включая ранее существующее заболевание сердца, использование ГКС, гипертонию, почечную или печеночную дисфункцию, инфекции, гинерволемию и отек. Таким образом, пациентам высокого риска, особенно детям раннего возраста и тем, кому проводится интенсивная иммуносупрессия, должны быть проведены обследования, такие как эхокардиография и ЭКГ до и после трансплантации (например, за 3 месяца до. а затем через 9-12 месяцев после). При выявлении отклонений должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы такролимуса или его замене на другую иммуносупрсссивную терапию. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT. по в то же время нет данных за развитие тахикардии типа "пируэт". Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдром удлиненного QT.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна- Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами эиск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов е выявленным носитсльством капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. Вирус - Эпштейна-Барр - негативные дети, дети младшего возраста (<2 лет) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, в этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на носигельство наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр; антигенный статус должен быть установлен до начала лечения такролимусом. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр. Положительная ПЦР на вирус пштейна-Барр может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получавших такролимус, отмечалось развитие синдрома задней обратимой экцефалопатии (ЗОЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, выявляются егмптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение иаихического состояния, судороги и нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после соответствующих мер.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) отмечались у пациентов, принимавших такролимус. Во всех случаях сообщалось о наличии таких факторов риска ПККА как инфекция, вызванная парвовирусом В19, способствующее пкк заболевание или одновременный прием препаратов, ассоциирующихся с ПККА.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, вероятность риска развития вторичного рака неизвестна.

Гакролимус не совместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы, лазогасгральные зонды и другое оборудование, используемое при приготовлении и введении суспензии из содержимого капсул, не должны содержать ПВХ.

Передозировка

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Лечение: симптоматическое; проводится промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь). Специфического антидота нет. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами л белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Как хранить препарат

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного па упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Рединесп

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Абсорбция

Тафолимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации такролимуса в крови достигают пика (Сmaх) примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади иод фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) на 27%, максимальной концентрации (Стах) па 50% и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тонах) на 173% в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

У пациентов с трансплантатом почки, принимавших такролимус сразу после етшдартного завтрака, влияние на биодостунность была менее выраженной. Отмечено уменьшение AUC на 2-12% и Стах на 15-38%, а также увеличение Тсmах на 38-80% в цельной крови.

Вь деление желчи не влияет па абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг ми шмальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после в/в введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени (>98,8%) связывается с белками, в основном с сывороточным альбумином и ш-кислым гликоиротеином. Такролимус имеет большой объем распределения в организме. Равновесный объем распределения па основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови в :реднем составляет 47,6 л.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Взаимодействие с другими веществами

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму в печеночном цитохроме CYP3A4. Существует также доказательство желудочно- к плечного метаболизма такролимуса в CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный п тием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, соответственно, снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном применении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и. при необходимости, корректировать дозу или отменить препарат. Также следует обращать внимание на функцию почек и возможные по точные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

Повышение уровня такролимуса в крови было продемонстрировано клинически для следующих веществ:

- существенные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, антибиотиками группы макролидов (например, эритромицин), ингибиторами ВИЧ протеаз (например, ритонавир. нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

- более слабые взаимодействия наблюдались со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и пефазодон. а основе результатов исследований in vitro было продемонстрировано, что ютенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие препараты: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидии, тамоксифен, тролеандомицин.

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать их совместного применения.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4- опосредованный метаболизм такролимуса и тем самым увеличить концентрацию такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма

Сильные взаимодействия наблюдались со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный. Совместное применение с этими препаратами может потребовать увеличения дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Отмечено снижение уровня такролимуса в крови при применении поддерживающих доз ГКС.

Показано, что высокие дозы предннзолона или метилпрсднизолона, назначаемые для лечения острого отторжения, как повышают, так и понижают уровень такролимуса в крови.

Такие препараты как кар карбамазепин, метамизол и изониазид также уменьшают концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса па метаболизм других лекарственных средств Такролимус является ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное его применение с лекарственными средствами, которые метаболизируются в CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин. Отмечено, что прием такролимуса способствует повышению уровня в фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс стероидных контрацептивов и приводить к увеличению экспозиции гормонов, особое внимание следует уделить выбору средств Контрацепции.

В настоящее время недостаточно сведений о взаимодействии между такролимусом и татинами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статпнов ге меняется при одновременном применении с такролимусом.

Другие взаимодействия

Совместное применение такролимуса с препаратами, обладающими нсфротоксическими и гш пейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности наблюдалось после приема амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить рапсе существующую гиперкалиемию, следует избегать избыточного приема калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Связывание с белками

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, ИПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабстические препараты).