Пемджем® (Pemjem)

Клинико-фармакологическая форма - пеметрексед

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.

Описание препарата Пемджем® (Pemjem)

Лиофилизат от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета в виде смеси порошка и пористой массы.

Состав

Каждый флакон содержит:

действующее вещество: пеметрексед динатрия 551,4 мг (в пересчете на пеметрексед 500,0 мг);

вспомогательные вещества: маннитол 500,0 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% q.s.

Показания к применению

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100000/мкл).

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Детский возраст (отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения).

Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто (? 10%), часто (<10 % и ? 1%), нечасто (<1 % и ? 0,1%), редко (<0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения. анемия: часто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности АЛТ и ACT, запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - алопеция: часто - сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение КК, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - боли в грудной клетке.

Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная и моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто - суправентрикулярная аритмия.

Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто - сенсорная нейропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто - боли в грудной клетке.

Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом, в основном, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени.

При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований, приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

Дозировка, как принимать Пемджем® (Pemjem)

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пемджем® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина), приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Пемджем® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Пемджем® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пемджем® - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации, приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пемджем®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, вдень введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, обеспечивающие суточную потребность в фолиевой кислоте. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг внутримышечно, в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В₁₂ в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется перед введением каждой дозы проводить наблюдение по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ?1500 клеток/мм³, число тромбоцитов ?100000 клеток/мм³, концентрация общего билирубина ? 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз ? 3 раз от ВГН или ? 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

(*) эти критерии соответствуют определению кровотечения ? 2 степени, в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ?3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз, или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушением функции почек

При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется.

Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печение превышением концентрации билирубина больше чем в 1.5 раза от ВГН или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.

2. Для получения раствора для инфузий, содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета без видимых посторонних включений.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа необходимо дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Влияние на беременность

Противопоказано.

Управление транспортом

Влияние пеметрекседа на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные указания при приеме Пемджем®

Препарат Пемджем® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ?1500 в мкл, тромбоцитов ? 100000 в мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-й и 4-й степени, таких как нейтропения. фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом. вдень введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме крови, при его введении в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При нарушении функции печени.

При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Передозировка

Симптомы

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющиеся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение

Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Как хранить препарат

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 500 мг пеметрекседа во флакон из бесцветного стекла типа I вместимостью 50 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком с предохранительным пластиковым диском.

По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в

Информация для врачей о препарате Пемджем®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DНFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

От 70% до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин. период полувыведения из плазмы крови составляет 3.5 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Взаимодействие с другими веществами

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, "петлевые" диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид), может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1А2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки), одновременно с терапией пеметрекседом, даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ? 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа. в день применения и в течение 2-х дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение с НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9% раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО).