НовоЭйт® (Novoeight®)

Клинико-фармакологическая форма - туроктоког альфа

Форма выпуска

Описание препарата НовоЭйт® (Novoeight®)

Лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета. Растворитель - прозрачный бесцветный раствор. Восстановленный раствор для внутривенного введения - прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

1 мл растворителя содержит:

НовоЭйт® содержит около 62,5, 125 или 250 МЕ/мл туроктокога альфа, человеческого рекомбинантного фактора свёртывания крови VIII.

Специфическая активность препарата НовоЭйт® составляет около 8,300 МЕ/мг белка. Вспомогательное вещество с известным эффектом:

0,31 ммоль натрия (что соответствует 18 мг натрия хлорида) на 1 мл восстановленного раствора.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Известная гиперчувствительность к белкам хомячков.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Описание отдельных нежелательных реакций

В совокупности на протяжении всех клинических исследований с применением препарата НовоЭйт® было зарегистрировано 30 нежелательных реакций, развившихся у 19 из 214 пациентов, получавших препарат НовоЭйт®. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были реакции в месте инъекции и повышение активности печёночных ферментов. Из 30 нежелательных реакций 2 были зарегистрированы у 1 из 31 пациента младше 6 лет, ни одной - у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, и 28 - у 18 из 127 взрослых пациентов.

У пациентов с гемофилией А могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свёртывания VIII, что проявляется недостаточностью клинического ответа на терапию. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

Перечень нежелательных реакций

Таблица, приведенная ниже, составлена в соответствии с классификацией по системам органов (КСО) MedDRA (КСО и уровень термина предпочтительного употребления). Частоту встречаемости оценивали в соответствии со следующими обозначениями: очень часто (? 1/10), часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (от ? 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных).

В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 2 Частота встречаемости нежелательных реакций в клинических исследованиях

* Рассчитано на основании общего числа пациентов во всех клинических исследованиях (214).

** Повышение активности печёночных ферментов включает аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, гамма-глутамилтрансферазу и билирубин.

*** К реакциям в месте инъекции относятся эритема в месте инъекции, экстравазация в месте инъекции и зуд в месте инъекции.

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием 63 детей в возрасте от 0 до 12 лет и 24 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с тяжёлой гемофилией А не наблюдали отличий в профиле безопасности препарата НовоЭйт® у детей и взрослых пациентов.

Дозировка, как принимать НовоЭйт® (Novoeight®)

Лечение следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Дозирование

Дозировка и продолжительность терапии зависит от степени недостаточности фактора свёртывания VIII, локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Число единиц вводимого фактора свёртывания VIII выражают в международных единицах (ME), которые связаны с действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора свёртывания VIII в плазме выражают либо в процентах (относительно нормального уровня в человеческой плазме), либо в международных единицах (относительно Международного стандарта для фактора VIII в плазме).

Одна ME активности фактора свёртывания VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Спонтанные кровотечения и хирургические вмешательства

Расчёт необходимой дозы фактора свёртывания VIII основан на эмпирическом результате, согласно которому 1 ME фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу определяют, используя следующую формулу:

Необходимое число единиц (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) х 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Вводимая доза и частота введения всегда должны быть ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

В случае развития кровотечений активность фактора свёртывания VIII не должна опускаться ниже указанного уровня активности в плазме (в % от нормы или МЕ/дл) в соответствующий период. Таблицу 3 можно использовать в качестве руководства по дозированию в случае кровотечений и хирургических вмешательств:

Таблица 3 Руководство по дозированию при кровотечениях и хирургических

вмешательствах

Профилактическое лечение

Для долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А. Рекомендуемые дозы составляют 20-40 ME фактора VIII на I кг массы тела через день или 20-50 ME фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. В некоторых случаях, особенно при лечении пациентов младшей возрастной группы, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями препарата или более высокие дозы.

Мониторинг во время лечения

На протяжении курса лечения рекомендуется определять уровень фактора свёртывания VIII для коррекции вводимой дозы и частоты повторных инъекций. В частности, в случае обширных хирургических вмешательств необходим точный мониторинг эффективности заместительной терапии при помощи коагуляционного анализа (активность плазменного фактора VIII). Ответ на терапию фактором VIII у разных пациентов может варьировать, при этом наблюдаются различия степени восстановления in vivo и различная продолжительность периода полувыведения.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Дети и подростки

Пациентам младше 12 лет для долгосрочной профилактики кровотечений рекомендуется вводить препарат в дозах от 25 до 50 ME фактора VIII на 1 кг массы тела через день или от 25 до 60 ME фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. Для пациентов старше 12 лет рекомендации по дозированию такие же, как и для взрослых.

Хирургические вмешательства

Опыт применения препарата у детей при обширных хирургических вмешательствах отсутствует.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Безопасность и эффективность у пациентов, ранее не получавших лечение, не установлена. Доступные данные отсутствуют.

Способ введения

Вводится внутривенно.

Рекомендуемая скорость введения препарата НовоЭйт® составляет от 1 до 2 мл/мин. Скорость следует подбирать на основании уровня комфорта для пациента.

Инструкции по приготовлению раствора для инъекций представлены в Руководстве по применению.

Влияние на беременность

Управление транспортом

Препарат НовоЭйт® не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Дополнительные указания при приеме НовоЭйт®

Реакции гиперчувствительности

При применении белковых препаратов для внутривенного введения, в том числе препарата НовоЭйт®, возможно развитие аллергических реакций по типу реакции гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества белков хомячка, которые у некоторых пациентов могут вызвать аллергические реакции. В случае появления симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата НовоЭйт® и связаться со своим врачом и/или обратиться в службу экстренной медицинской помощи. Пациентов необходимо проинформировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, к которым относятся аллергическая сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксия.

В случае развития анафилактического шока необходимо провести стандартную противошоковую терапию.

Образование ингибиторов

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания VIII является известным осложнением заместительной терапии у пациентов с гемофилией А. Ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины класса G (IgG), действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII и количественно выражается в единицах Бетезда (БЕ) на 1 мл плазмы на основании результатов модифицированного количественного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с количеством дней введения фактора VIII. наиболее высок риск на протяжении первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

В общем, у всех пациентов, получающих препараты фактора свёртывания крови VIII, следует проводить тщательный мониторинг наличия ингибиторов при помощи клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если активность фактора свёртывания VIII не достигает ожидаемого уровня, или не удается достичь контроля кровотечения при введении адекватной дозы препарата, следует провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с ингибиторами терапия фактором VIII может быть неэффективной, и для них следует рассмотреть другие варианты терапии. Ведение таких пациентов следует осуществлять под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гемофилии с ингибиторами фактора свёртывания VIII.

Каждый раз при введении пациенту препарата НовоЭйт® настоятельно рекомендуется записывать название препарата и номер серии для сохранения связи между пациентом и серией лекарственного препарата.

Факторы, связанные с вспомогательными веществами, которые необходимо учитывать

1 мл готового раствора для инъекций содержит 0,31 ммоль натрия (соответствует 18 мг натрия хлорида). Это следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым потреблением натрия.

Применение у детей

Передозировка

Отсутствуют сообщения о симптомах передозировки рекомбинантным фактором свёртывания крови VIII.

Как хранить препарат

Хранить в холодильнике (2°С - 8°С). Не замораживать.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре не выше 30°С не более 6 месяцев. Запишите дату начала периода хранения при комнатной температуре на картонной па

Срок годности

2 года.

Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 24 ч при температуре от 2°С до 8°С, и в течение 4 часов при комнатной температуре не выше 30°С. С микробиологической точки зрения препарат следует испол

Условия отпуска

Информация по упаковке

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения по 250; 500 или 1000 ME во флаконе из стекла I гидролитического класса, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой “Snap off”. 4 м

Информация для врачей о препарате НовоЭйт®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Туроктоког альфа (человеческий рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII) представляет собой очищенный белок, состоящий из 1445 аминокислот, с молекулярной массой около 166 кДа (рассчитана с исключением посттрансляционных модификаций). Он производится путём рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников Китайского хомяка (ЯКХ). Это препарат фактора свёртывания VIII третьего поколения, приготовленный без добавления каких-либо белков человеческого или животного происхождения в процесс культивирования клеток, очистки и конечной рецептуры. Молекула туроктокога альфа является полипептидом, состоящим из тяжёлой цепи, имеющей массу 87 кДа, и лёгкой цепи, имеющей массу 79 кДа, соединённых не ковалентными связями. Тяжёлая цепь эндогенного фактора VIII содержит В-домен различной длины, который в составе туроктокога альфа является укороченным В-доменом, состоящим всего из 21 аминокислотного остатка. Было показано, что в молекуле туроктокога альфа все шесть потенциальных мест сульфатирования тирозина являются сульфатированными. Сульфатирование тирозина в позиции Tyr 1680 важно для связывания эндогенного фактора свёртывания VIII с фактором фон Виллебранда. Показано, что в молекуле туроктокога альфа тирозин в позиции Tyr 1680 также сульфатирован.

Препарат НовоЭйт® содержит человеческий рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII (туроктоког альфа), гликопротеин, структура которого идентична структуре активированного человеческого фактора свёртывания VIII, и посттрансляционные модификации туроктокога альфа сходны с модификациями молекулы фактора VIII, полученного из плазмы крови. При введении пациенту, страдающему гемофилией, фактор VIII связывается с эндогенным фактором фон Виллебранда, циркулирующим в крови пациента. Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями.

Активированный фактор свёртывания VIII действует как кофактор для активированного фактора свёртывания IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию фибринового сгустка. Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови из-за снижения уровня активности фактора свёртывания VIII (VIII:C) и проявляется в виде профузного кровотечения в суставы, мышцы или внутренние органы, которое может быть либо спонтанным, либо результатом травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии, уровень фактора свёртывания VIII в плазме крови повышается, тем самым достигается временная коррекция недостаточности фактора и склонности к кровотечениям.

Клиническая эффективность и безопасность

Для оценки безопасности и эффективности препарата НовоЭйт® для предотвращения и лечения кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А (активность фактора VIII ? 1%), которые ранее получали лечение, было проведено 3 мультицентровых открытых неконтролируемых клинических исследования. В исследования было включено 213 пациентов без ингибиторов: 150 взрослых и подростков от 12 лет (? 150 дней введения) и 63 ребёнка младше 12 лет (? 50 дней введения). 187 из 213 пациентов перешли затем в продлённое исследование безопасности. Была показана безопасность терапии препаратом НовоЭйт® и его эффективность в достижении желаемого гемостатического и профилактического действия. В ходе клинических исследований фазы 3а с суммарным количеством дней введения более 54000 (342 пациенто-лет соответственно) не наблюдалось образования ингибиторов к фактору свёртывания VIII. У детей чаще наблюдались кровотечения вследствие травм, у подростков и взрослых - спонтанные кровотечения. В основном это были суставные кровотечения в подавляющем большинстве от лёгкой до умеренной степени тяжести. Общая оценка эффективности проводилась пациентом (в случае лечения на дому) или исследователем в клинике (в случае госпитализации) с использованием 4-х балльной шкалы: отлично, хорошо, средне, не эффективно. Если гемостатическое действие препарата оценивалось как отличное или хорошее, лечение кровотечения признавалось успешным. В случае выбора оценки "средне" или "не эффективно" лечение признавалось неудачным. Суммарное количество успешных случаев во всех исследованиях составило 85,9% (1183 случая из 1377 оценены на отлично и хорошо). 148 случаев (10,7%) были оценены как "средне", в 18 случаях (1,3%) не было ответа на применение препарата НовоЭйт® и в 28 случаях (2,0%) ответ на применение препарата был неизвестен. Из 1377 кровотечений, наблюдавшихся у 177 из

213 пациентов, 1244 кровотечения (90,3%) были купированы после 1-2 инъекций препарата НовоЭйт®.

Частота кровотечений у пациентов, получавших препарат НовоЭйт® для профилактики кровотечений, составила 4,06 кровотечения на пациента в год.

Два исследования из вышеупомянутых включали в себя хирургическую часть для пациентов, которым в ходе исследования понадобилось хирургическое вмешательство, сопряжённое с ежедневным применением фактора свёртывания VIII на период не менее 7 дней, считая день операции. Всего было проведено 14 операций у 14 пациентов (1 подросток и 13 взрослых), из них 13 случаев обширного оперативного вмешательства и 1 случай малого хирургического вмешательства. Во всех случаях был достигнут гемостаз, ни одного случая неудачного лечения не было.

Фармакокинетика

Все фармакокинетические исследования с применением препарата НовоЭйт® проводили с участием пациентов с тяжёлой гемофилией А (фактор VIII ? 1%), ранее получавших лечение. Анализ образцов плазмы проводили двумя методами: одноэтапным клоттинговым методом и методом хромогенного анализа.

Фармакокинетические параметры однократной дозы препарата НовоЭйт®, определённые путём одноэтапного клоттингового анализа, приведены в Таблице 1, а определённые путём хромогенного анализа - в Таблице 2.

Таблица 1 Фармакокинетика однократной дозы препарата НовоЭйт® у пациентов с тяжёлой гемофилией A (FVIII ? 1%), клоттинговый анализ

Таблица 2 Фармакокинетика однократной дозы препарата НовоЭйт® у пациентов с тяжёлой гемофилией A (FVIII ? 1%), хромогенный анализ

Фармакокинетические параметры у пациентов детского возраста младше 6 лет и пациентов детского возраста от 6 до 12 лет сопоставимы. Наблюдались некоторые отличия фармакокинетических параметров препарата НовоЭйт® у пациентов детского возраста и взрослых. Более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, наблюдаемый у пациентов детского возраста по сравнению с взрослыми пациентами с гемофилией А, может быть частично обусловлен большим объёмом плазмы на килограмм массы тела у детей.

Многоцентровое рандомизированное слепое экспериментальное исследование образцов плазмы крови с имитацией введения препарата было проведено для оценки активности, анализа характеристик и изменчивости параметров препарата НовоЭйт® в плазме крови пациентов с гемофилией, в которую было добавлено известное количество препарата, в различных клинических лабораториях с методикой и реагентами, обычно используемыми в лабораториях. В совокупности, в исследовании участвовало 36 лабораторий; в 33 лабораториях использовали одноэтапный клоттинговый метод, в 5 - хромогенный анализ, и в 2 - оба метода анализа. В лабораториях, участвовавших в исследовании, были получены сопоставимые и согласующиеся значения целевого показателя для препарата НовоЭйт®.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности и токсичности повторных доз, не выявили какой-либо опасности для человека.

Взаимодействие с другими веществами

Исследований лекарственного взаимодействия препарата НовоЭйт® не проводили.

Несовместимость

Ввиду того, что исследований совместимости не проводили, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.