Нитизинон (Nitisinone)

Клинико-фармакологическая форма - нитизинон

Форма выпуска

Капсулы, 2 мг, 5 мг и 10 мг.

Описание препарата Нитизинон (Nitisinone)

Дозировка 2 мг. Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 5 мг. Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой "5" черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг. Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой "10" черного цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Состав

1 капсула содержит:

Для дозировки 2 мг:

действующее вещество: нитизинон 2,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный;

твердая желатиновая капсула № 3: титана диоксид (Е171), желатин.

Для дозировки 5 мг:

действующее вещество: нитизинон 5,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный;

твердая желатиновая капсула № 3: титана диоксид (Е171), желатин;

чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.

Для дозировки 10 мг:

действующее вещество: нитизинон 10,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный;

твердая желатиновая капсула № 3: титана диоксид (Е171), желатин;

чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.

Показания к применению

Противопоказания к применению

- Период грудного вскармливания для женщин, получающих терапию нитизиноном;

- Гиперчувствительность к нитизинону и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: "часто" (от? 1/100 до < 1/10) или "нечасто" (от ? 1/1000 до < 1/100).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Описание отдельных нежелательных реакций

Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

В клинических исследованиях агранулоцитоз встречался нечасто (<0,5х10⁹/л) и не был связан с инфекциями. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшего лечения нитизиноном.

Дозировка, как принимать Нитизинон (Nitisinone)

Терапия нитизиноном должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с НТ-1.

Терапия всех генотипов заболевания должна начинаться как можно раньше для повышения общей выживаемости и во избежание осложнений таких, как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза для детей, подростков и взрослых пациентов составляет 1 мг/кг массы тела в сутки при приеме внутрь. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать 1 раз в сутки.

Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на два приема.

Подбор дозы лечения

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина.

Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки.

Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).

Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Влияние на беременность

Клинических исследований эффективности и безопасности применения нитизинона у беременных не проводилось.

Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нитизинон нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии нитизиноном.

Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в молоко лактирующих животных. Поэтому матери, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Управление транспортом

Применение препарата НИТИЗИНОН оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения таких нарушений.

Дополнительные указания при приеме Нитизинон

Контроль концентрации тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном. Офтальмологическое обследование пациентов на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно - не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей.

Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени. Контроль функции печени проводится путем определения активности "печеночных" проб и обследования печени (УЗИ, МРТ).

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев, более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона пациентами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на глаза, кожу и нервную систему.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Данных о специфическом антидоте нитизинона нет.

Как хранить препарат

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

1,5 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 60 капсул в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, защитой от детей и контролем первого вскрытия.

Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Информация для врачей о препарате Нитизинон

Фармакодинамика

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, которая является заключительным ферментом метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетат-гидролазе в метаболизме тирозина. Ингибируя нормальный метаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с НТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген-синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты.

Кроме того, было обнаружено, что раннее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.

Фармакокинетика

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч (в пределах от 39 до 86 ч). Популяционный фармакокинетический анализ проводился на группе из 207 пациентов с НТ-1.

Были измерены клиренс и Т_1/2, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно.

Взаимодействие с другими веществами

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP 3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.

На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако в процессе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.