Нервентра (Nerventra)

Клинико-фармакологическая форма - лахинимод

Форма выпуска

Капсулы 0,6 мг.

Описание препарата Нервентра (Nerventra)

Твердые желатиновые капсулы № 1, почти белого цвета, непрозрачные. Черными чернилами на крышке капсулы нанесена надпись "LAQ", на корпусе - "0.6 mg".

Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Состав

В 1 капсуле содержится: активное вещест­во лахинимод натрия (в пересчете на лахинимод) 0,64 мг (0,60 мг); вспомогательные вещества: маннитол 302,16 мг, меглюмин 10,00 мг, натрия стеарилфумарат 3,20 мг.

Желатиновая капсула: титана диоксид (Е 171 2,0%, желатин до 100%.

Состав черных чернил, используемых для нанесения надписей на капсуле: шеллак 59,42%, краситель железа оксид черный (Е 172 24,65%, бутанол 9,75%, вода 3,249%, пропиленгликоль 1,3%, этанол 1,08%, изо­пропанол 0,55%, аммиак водный 0,001%.

Показания к применению

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к лахинимоду или другим компонентам препарата; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73м²); одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин); беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии препаратом Нервентра были головная боль (19,1%), боль в спине/шее (14,6%), боль в животе (10,3%). Боль в спине/шее, а также повышение активности "печеночных" трансаминаз (4,7%) были определены как маркеры безопасности.

Представленные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований III фазы. В скобках указана частота нежелательных реакций в сравнении с плацебо.

Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - головная боль; часто - тревога.

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе; часто - запор, поражения зубов и десен, вздутие живота; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), аспартатаминотрансфераза (ACT)).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекционные поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине/шее; часто - артралгия; нечасто - бурсит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - внезапные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

Прочие: часто - периферические отеки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра в дозе 0,6 мг, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо. Боль тяжелой степени отмечалась у 0,7% пациентов, получавших препарат Нервентра, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

В трех случаях боли в спине были описаны как серьезные нежелательные реакции при применении препарата Нервентра. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

При проведении клинических исследований повышение активности "печеночных" трансаминаз отмечалось у 9,3% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, по сравнению с 5,3% в контрольной группе.

Клинически значимое повышение активности "печеночных" ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, чаще у мужчин. У 74% пациентов активность "печеночных" ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печеночной недостаточности не отмечалось.

Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих препарат Нервентра, не выявлено.

Дозировка, как принимать Нервентра (Nerventra)

Внутрь. Один раз в сутки, независимо от приема пищи. Капсулу следует запить достаточным количеством жидкости.

В случае пропуска дозы, ее нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

У пациентов детского возраста до 18 лет применять препарат Нервентра не рекомендуется (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Влияние на беременность

Препарат Нервентра противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (недостаточно данных по безопасности и эффективности). Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции как в период терапии препаратом Нервентра, так и в течение 4-х недель после ее завершения.

Управление транспортом

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные указания при приеме Нервентра

Применение препарата Нервентра может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности "пече­ночных" трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 месяцев лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 месяцев при про­должении лечения препаратом.

У пациентов с тяжелой степенью печеноч­ной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует избегать применения препарата Нервентра.

У пациентов с тяжелой почечной недоста­точностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не реко­мендуется.

Препарат Нервентра является мощным ин­дуктором изофермента CYP1A2 системы цитохрома Р450 и при одновременном при­менении с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изо­фермента CYP1A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении препарата Нервентра с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индек­сом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за па­циентом в начале лечения препаратом Нервентра или при его отмене. В начале лече­ния препаратом Нервентра доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене препарата Нер­вентра, доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьезных неблагопри­ятных явлений (см. раздел "Взаимодейст­вие с другими лекарственными препарата­ми").

При одновременном применении препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может уве­личиться AUC лахинимода. Следует избе­гать длительного (более 1 месяца) одновре­менного применения препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимо­действие с другими лекарственными препа­ратами").

При одновременном применении лахини­мода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не ре­комендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

В ранние сроки после начала лечения пре­паратом Нервентра может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемо­глобина, как правило, преходящего харак­тера, не требующее прекращения примене­ния препарата Нервентра или применения антианемической терапии.

Пациенты пожилого возраста; одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4; легкая и умеренная печеночная недостаточность, легкая и умеренная почечная недостаточность.

Передозировка

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Нервентра выявлено не было. При приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение: симптоматическая терапия.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 7 капсул в блистере из алюминиевой фольги. 1,4 или 16 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Информация для врачей о препарате Нервентра

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Лахинимод является иммуномодулирую­щим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к централь­ной нервной системе (ЦНС).

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах ауто­иммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на то, что механизм действия лахинимода до конца не изучен, было выяв­лено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модули­рующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэн­цефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в су­тки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным скле­розом была установлена эффективность ла­хинимода, которая выражалась в уменьше­нии активности заболевания, снижении ат­рофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтвержденных методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаго­вых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностью, высокой степенью связывания с бел­ками плазмы (более 98%), низким клирен­сом (0,09 л/ч), низким объемом рас­пределения (около 10 л), длительным ко­нечным периодом полувыведения (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит ли­нейный характер при применении в тера­певтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания кон­центрации при применении один раз в су­тки незначительны (около 30%).

Абсорбция

При приеме внутрь абсолютная биодоступ­ность лахинимода составляет около 90%. При приеме натощак абсорбция быстрая, и максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается в течение 1 часа после приема лахинимода. При одновременном приеме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (Т_mах) увеличивается на 5 часов, С_mах - на 30%, площадь под кривой "концентрация- время" - на 10%.

Распределение

Равновесный объем распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывает­ся с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связы­вание с белками плазмы - 98%.

Метаболизм

В ходе клинических исследований установ­лено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приеме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответству­ет 0,2% печеночного кровотока.

Основными путями метаболизма лахини­мода являются гидроксилирование 6-, 8- хинолина, гидроксилирование анилина и N- деметилирование хинолинового кольца. Окисление лахинимода происходит, в ос­новном, при участии системы изофермента CYP3A4. Метаболиты, концентрация кото­рых составляет менее 1% после приема лахинимода, фармакологически не активны.

Выведение

Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51%) и кишеч­ником (28%). Около 3,5% лахинимода выводится в неизмененном виде. Период по­лувыведения составляет около 80 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренной почечной недос­таточностью (клиренс креатинина (КК) 30 - 59 мл/мин/1,73 м²) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг С_mах не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC по­вышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) при приеме лахини­мода в дозе 0,6 мг С_mах не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC по­вышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Взаимодействие с другими веществами

Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с ингибиторами изофер­мента CYP3A4

При одновременном применении лахини­мода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) применения та­ких комбинаций.

Взаимодействие с индукторами изофермен­та CYP3A4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахи­нимода снижалась в 5 раз без изменения показателя С_mах.

При одновременном применении лахини­мода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренз, фено­барбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахи­нимода и, как следствие, его эффектив­ность, поэтому применение данной комби­нации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Субстраты изофермента CYP1A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и С_mах кофеи­на снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, кото­рые метаболизируются под действием изо­фермента CYP1A2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтиче­ским индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы под­держать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьезных неблаго­приятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повтор­ных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось уве­личение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения С_mах мидазолама. Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учиты­вать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим ин­дексом.