Листаб 75 (Listab 75)

Антиагрегант

Фармако-терапевтическая группа

Антиагрегантное средство

Фармакодинамика.

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с Р2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Вследствие того, что образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Состав

Таб., покр. пленочной обол. бледно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

Активное вещество: клопидогрела гидросульфат 98 мг (эквивалентно 75 мг клопидогрела), Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид, тальк, стеариновая кислота.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол-6000, титана диоксид (E171), тальк, краситель железа оксид красный (E172), диметикон, вода очищенная (не содержится в готовом препарате).

Таб., покр. пленочной обол., 75 мг: 10, 14, 20, 28, 30, 60 или 90 шт.

Показания к применению

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия), включая инсульт:

фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) у пациентов, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов со следующими состояниями и заболеваниями:

нфаркт миокарда (с давностью от нескольких до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес), диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий;

острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — АСК);

острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК).

Противопоказания к применению

Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние). Беременность - период лактации (грудного вскармливания). Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью, при патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечений (при травмах, перед оперативными вмешательствами), при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2); при одновременном назначении гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Возможно: кожная сыпь, диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе, астения, нейтропения, лимфоцитоз, повышение активности КФК, АЛТ, кровотечения, спонтанная подкожная гематома, гемартроз (у пациентов с гемофилией).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к нелфинавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.Применение при нарушениях функции печениС осторожностью применяют при нарушениях функции печени.

Дозировка, как принимать Листаб 75

Взрослым, в т.ч. лицам пожилого возраста Листаб® 75 следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированные окклюзионные заболевания периферических артерий Листаб® 75 принимается по 75 мг 1 раз/сут.инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) – в сроки не ранее 7 дней от развития инсульта. При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение препаратом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки).

Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Листаб® 75 назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен. Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Ввиду отсутствия достаточных данных о безопасности не рекомендуется применять препарат при беременности и в период грудного вскармливания, несмотря на то, что в экспериментальных исследованиях на животных показано, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком, не влияют на фертильность и не оказывают токсического действия на плод. Применение при нарушениях функции печени. С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной недостаточности. Применение при нарушениях функции почек. С осторожностью следует назначать препарат при умеренной почечной недостаточности.

Побочное эффекты.

При приеме терапевтических доз препарат, как правило, хорошо переносится. Частота развития побочных эффектов: часто (1–10%); нечасто (0,1–1%); редко (0,01–0,1%); очень редко (менее 0,01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запоры, метеоризм; очень редко — панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).

Со стороны кожных покровов: очень редко — экзема и плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит.

Со стороны крови и органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко — случаи серьезных кровотечений, главным образом в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечений, кровотечения из органов дыхания, послеоперационной раны, случаи кровотечений с летальным исходом (в основном внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные); очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, крапивница), макулопапулезная или эритематозная сыпь, сывороточная болезнь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии; редко — вертиго; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны ССС: очень редко — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения; очень редко — повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации сывороточного креатинина.Прочие: очень редко — лихорадка.

Применение препарата у детей.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение у пожилых пациентов

Пожилым пациентам препарат назначают в дозе 75 мг (1 таб.) 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Дополнительные указания при приеме Листаб 75

Препарат удлиняет время, необходимое для остановки кровотечения. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которым предстоит операция (в т.ч. в стоматологии). В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме Листаба 75, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для больного лекарственное средство. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени из-за риска развития геморрагического диатеза, а также совместно с препаратами, которые могут индуцировать кровотечения (гепарин, непрямые антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и другие НПВС). Из-за недостаточного объема данных не следует назначать клопидогрел в остром периоде ишемического инсульта (первые 7 дней). В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов), регулярно исследовать функциональную активность печени. Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Признаков влияния клопидогрела на интеллектуальные и психомоторные функции, способности к управлению автотранспортом и механизмами не выявлено.

Необходимо тщательно оценивать необходимость применения Лиотона 1000 в случае наличия геморрагии. Нельзя применять Лиотон 1000 при кровотечениях, на открытых ранах, на слизистых оболочках, на инфицированных гноящихся участках.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. У пациентов, принимающих оральные антикоагулянты, применение гепарина может привести к дальнейшему увеличению протромбинового времени.

Передозировка

При однократном приеме внутрь клопидогрела в дозе 1050 мг (14 таблеток по 75 мг) не было отмечено никаких нежелательных явлений и необходимости в применении специальных терапевтических мер.

При однократном приеме внутрь здоровыми добровольцами клопидогрела в дозе 600 мг (8 таблеток по 75 мг) побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приема препарата в терапевтической дозе (75 мг/сут).

Лечение: при необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот не известен.

Как хранить препарат

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Условия отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация для врачей о препарате Листаб 75

Фармакодинамика

Селективно ингибирует ВИЧ-протеиназы, необходимые для протеолиза полипротеиновых предшественников вируса, белковых фрагментов, включающихся в состав способного к инфицированию ВИЧ. Связывается с активным участком ВИЧ-протеиназы и обусловливает появление дефектных (незрелых) вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки. Активен в отношении широкого спектра лабораторных и клинических штаммов ВИЧ?1 и ВИЧ?2. Под влиянием нельфинавира в протеиназе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 аспартам замещается на аспарагин (показано генотипирование варианта вируса со сниженной в 4 раза чувствительностью).

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется. После приема внутрь в разовой дозе 75 мг среднее значение Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2,2–2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%. РаспределениеIn vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй — через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита — тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Cmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин. Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% — с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После приема внутрь в однократной дозе и повторных дозах T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел.

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, негроидной расы — 4% и монголоидной расы — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. Сниженный СYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению Cmax в плазме и AUC активного метаболита на 30–50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов. Особые группы пациентовФармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пожилые пациенты. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не были получены различия по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста. Дети. Данные отсутствуют.Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Нарушение функции печени. После ежедневного, в течение 10 дней, приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные о представителях монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.

Взаимодействие с другими веществами

Ацетилсалициловая кислота не оказывает существенного влияния на действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Вопрос совместного применения этих препаратов должен быть всесторонне оценен. Совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIaсовместно с клопидогрелом требует осторожности. При одновременном применении с гепарином клопидогрел не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов.

Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Антацидные средства не уменьшали степень абсорбции клопидогрела. Омепразол, эзомепразол, флуконазол, кетоконазол, вориконазол, этравин, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол: совместное применение с клопидогрелем приводит к снижению терапевтических концентраций активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности в связи с подавлением фермента CYP2C19, с помощью которого клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита.

Следует отказаться от одновременного применения Листаба 75 с данными препаратами. Ингибиторы протоновой помпы: возможно взаимодействие между клопидогрелем и ингибиторами протонной помпы, несмотря на факт различия в подавлении CYP2C19 внутри класса ингибиторов протоновой помпы. Следовательно, следует избегать одновременного применения Листаба 75 с ингибиторами протонной помпы. Назначение НПВС совместно с клопидогрелом требует осторожности. Карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность одного из ферментов цитохрома CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоин, толбутамид), метаболизирующихся посредством данного фермента. Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, ранитидином, фамотидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином.