Лекоклар (Lekoclar)

Клинико-фармакологическая форма - кларитромицин

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг.

Описание препарата Лекоклар (Lekoclar)

Таблетки 250 мг: белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Таблетки 500 мг: белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: кларитромицин 250 мг/500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 100,4 мг/200,8 мг; магния стеарат - 3,8 мг/7,6 мг; кроскармеллоза натрия - 12,0 мг/24,0 мг; целлюлоза порошкообразная - 10,0 мг/20,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 3,8 мг/7,6 мг;

оболочка (Опадрай белый (OY-L-28900)) - 20,0 мг/30,0 мг: лактозы моногидрат - 7,2 мг/10,8 мг; титана диоксид - 5,2 мг/7,8 мг; гипромеллоза - 5,6 мг/8,4 мг; макрогол-4000 - 2,0 мг/3,0 мг.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

- инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

- инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в т.ч. фарингит, тонзиллит, острый синусит, острый средний отит);

- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);

- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;

- локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

- профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированным пациентам с содержанием лимфоцитов CD4+ (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100/1 мм³;

- для ликвидации Н. pylori с целью снижения частоты развития рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;

- одонтогенные инфекции.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к кларитромицину и другим компонентам препарата, антибиотикам группы макролидов;

- одновременное применение со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин и другие алкалоиды спорыньи, мидазолам для приема внутрь, колхицин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

- одновременный прием с тикагрелором или ранолазином;

- одновременный прием с симвастатином, ловастатином - риск развития рабдомиолиза (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

- гипокалиемия;

- пациенты с холестатической желтухой/гепатитом в анамнезе, развившимися при применении кларитромицина;

- порфирия;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- пациенты с врожденным или приобретенным зарегистрированным увеличением интервала QT или с желудочковой аритмией или желудочковой тахикардией типа "пируэт" (Torsade de pointes), в т.ч. в анамнезе;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- тяжелая печеночная недостаточность одновременно с почечной недостаточностью;

- детский возраст до 12 лет (для лечения данной категории пациентов следует применять другие лекарственные формы препарата, например, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто на фоне применения препарата отмечается развитие таких побочных эффектов, как боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Как правило, их выраженность является умеренной и соответствует профилю безопасности других макролидных антибиотиков. Частота их развития не зависит от наличия микобактериальной инфекции.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные инфекции), прочие инфекции³;

частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

нечасто: лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитоз³, эозинофилия⁴;

частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции¹;

частота неизвестна: отек Квинке, анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения психики

часто: бессонница;

нечасто: беспокойство, повышенная возбудимость³;

частота неизвестна: психическое расстройство, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, необычные сновидения, мания.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия), извращение вкуса;

нечасто: потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор;

частота неизвестна: судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: шум в ушах, вертиго, нарушение слуха;

частота неизвестна: глухота.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: остановка сердца, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий;

частота неизвестна: желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт" (Torsade de pointes), фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов

часто: расширение кровеносных сосудов¹;

частота неизвестна: кровотечения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: астма¹, носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, рвота, диспепсия, расстройство пищеварения, тошнота, боль в животе;

нечасто: воспаление пищевода (эзофагит)¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, боли в области прямой кишки (прокталгия)², стоматит, воспаление языка (глоссит), вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;

частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: отклонение в результатах печеночных тестов;

нечасто: холестаз⁴, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный⁴, повышение активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза⁴);

частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожная сыпь, усиленное потоотделение;

нечасто: буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³;

частота неизвестна: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), угревая сыпь, геморрагии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: мышечные спазмы³, костно-мышечная скованность¹, миалгия²;

частота неизвестна: рабдомиолиз (пациенты, принимавшие кларитромицин, также получали терапию статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом)², миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме крови¹;

частота неизвестна: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: флебит в месте введения¹;

часто: боль и/или воспаление в месте введения¹;

нечасто: недомогание⁴, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, утомляемость⁴, повышение температуры тела³.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

нечасто: изменение альбумин-глобулинового коэффициента¹, повышение активности щелочной фосфатазы⁴, лактатдегидрогеназы⁴ в плазме крови;

частота неизвестна: увеличение Международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени (ПВ), аномальный цвет мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

¹ Нежелательные эффекты, отмечавшиеся только при применении кларитромицина в лекарственной форме раствор для инфузий.

² Нежелательные эффекты, отмечавшиеся только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия.

³ Нежелательные эффекты, отмечавшиеся только при применении кларитромицина в лекарственной форме гранулы для приготовления раствора для приема внутрь.

⁴ Нежелательные эффекты, отмечавшиеся только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества.

В период пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС), обусловленных лекарственными взаимодействиями препарата, включая развитие сонливости и спутанности сознания при одновременном применении с триазоламом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT, АЛТ в плазме крови.

Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, таких как одышка, бессонница и сухость во рту.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение).

На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови, а также снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота и мочевины.

Дозировка, как принимать Лекоклар (Lekoclar)

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Взрослым и детям старше 12 лет - по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в сутки.

В более тяжелых случаях дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки. Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.

Эрадикация Н. pylori

Комбинированное лечение тремя препаратами: кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с лансопразолом, по 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллином, по 1000 мг 1 раза в сутки, в течение 10 дней.

Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, и омепразолом, по 20 мг 2 раза в сутки, в течение 7-10 дней.

У пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией Н. pylori, кларитромицин можно назначать по 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7-14 дней в соответствии с национальными и международными рекомендациями но лечению инфекции H. pylori.

При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями, кроме туберкулеза

Режим дозирования - по 500 мг 2 раза в сутки.

Лечение распространенных инфекций, вызванных MAC, у пациентов со СПИД следует продолжать до тех пор, пока имеются клинические и микробиологические подтверждения его пользы.

Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами.

Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.

Для профилактики инфекций, вызванных MAC

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых - 500 мг 2 раза в сутки.

При одонтогенных инфекциях

Доза кларитромицина составляет 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Хроническая почечная недостаточность

Максимальная рекомендуемая доза должна быть снижена пропорционально тяжести нарушения функции почек. При КК менее 30 мл/мин дозировка должна быть снижена вдвое до 250 мг в день или при более тяжелых инфекциях до 250 мг 2 раза в день. Продолжительность лечения у таких пациентов не должна превышать 14 дней.

Печеночная недостаточность

При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность.

При сохранении нормальной функции почек пациентам с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст

Коррекция дозы не требуется.

Влияние на беременность

Безопасность применения кларитромицина у беременных и кормящих женщин не установлена, поэтому применение препарата при беременности противопоказано.

Известно, что кларитромицин выделяется в грудное молоко, поэтому при применении препарата в период лактации рекомендуется решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Управление транспортом

Прием кларитромицина может сопровождаться головокружением и другими нежелательными реакциями со стороны ЦНС, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Дополнительные указания при приеме Лекоклар

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови. Кларитромицин выводится преимущественно печенью, поэтому пациентам с нарушением функций печени антибиотик следует назначать с осторожностью.

Кроме того, осторожность следует соблюдать при применении кларитромицина пациентами с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

Имеются сообщения о случаях развития летальной печеночной недостаточности. Некоторые пациенты могут исходно страдать заболеваниями печени или принимать другие гепатотоксичные лекарственные препараты.

Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к лечащему врачу в случае появления признаков и симптомов заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд или боли в животе.

В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать ПВ, МНО и протромбин.

Необходимо обратить внимание на возможность перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любых антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, с целью эрадикации инфекции Н. pylori может привести к появлению антибиотикорезистентных микроорганизмов. Длительное или многократное применение препарата может привести к развитию резистентности бактериальной микрофлоры и грибковой инфекции. В случае развития суперинфекции необходимо назначение адекватной терапии.

Описано развитие Clostridium dificile-ассоциированной диареи (CDAD), возникающей при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, и варьирующейся по тяжести от легких до угрожающих жизни форм колита. Применение антибактериальных препаратов нарушает микрофлору кишечника, что в свою очередь может привести к активному росту С difficile. Риск развития CDAD следует учитывать у всех пациентов, у которых после приема антибиотиков развился диарейный синдром. Необходим тщательный сбор анамнеза, так как описаны случаи возникновения CDAD через два месяца после приема антибактериальных препаратов. В свете вышесказанного следует рассмотреть прекращение приема кларитромицина вне зависимости от имеющихся показаний. Следует провести микробиологическое исследование и начать адекватное лечение. Следует исключить прием препаратов, ингибирующих перистальтику кишечника.

При возникновении во время и после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозный колит, который требует незамедлительной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, сообщалось о нескольких случаях летального исхода у подобных пациентов.

Следует с осторожностью относиться к одновременному применению кларитромицина с другими ототоксическими препаратами, особенно с аминогликозидами. Во время и после лечения должен проводиться мониторинг вестибулярной и слуховой функции.

В связи с риском увеличения интервала QT кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 ударов в минуту), а также при одновременном применении с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном приеме с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

В случае развития тяжелых острых аллергических реакций, таких как анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также DRESS-синдром, лечение кларитромицином должно быть немедленно прекращено, следует начать соответствующую терапию.

Вследствие увеличения распространенности штаммов Streptococcus pneumonia, резистентных к макролидам, следует проводить тест на чувствительность возбудителя к кларитромицину при назначении препарата пациентам с внебольничной пневмонией.

При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести часто вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, резистентными к макролидам. По этой причине необходимо проводить тесты на чувствительность возбудителя инфекции к кларитромицину. В случаях невозможности назначения бета-лактамных антибиотиков (например, вследствие наличия реакций гиперчувствительности) другие антибактериальные препараты, например, клиндамицин, могут быть препаратами выбора. Макролиды следует применять только для лечения некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызванных Corynebacterium minutissimum, акне, а также рожи (в случае невозможности назначения пенициллинов).

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата.

Почечная и/или печеночная недостаточность средней и тяжелой степени, одновременный прием с бензодиазепинами (алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного введения), препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), блокаторами "медленных" кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем); одновременный прием с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами; одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин; одновременный прием со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A4 (например, флувастатин); ишемическая болезнь сердца, тяжелая сердечная недостаточность, гипомагниемия, выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин), одновременный прием антиаритмических препаратов IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).

Передозировка

Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия. Не удаляется при гемо- или перитонеальном диализе.

Имеется сообщение об одном пациенте с биполярным расстройством, принявшим 8 г кларитромицина. У данного пациента отмечались следующие симптомы: нарушение психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Как хранить препарат

При температуре не выше 25 °С.

Срок годности

4 года.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 4, 5, 6, 7, 8, 10 или 14 таблеток в блистер из алюминиевой фольги/ПВХ.

По 1, 2, 3, 4, 5 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Информация для врачей о препарате Лекоклар

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий.

Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter (Campylobacter) pylori.

Enterobacteriaceae и Pseudomonas так же, как и другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей:

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность H. pylori к кларитромицину изучалась на изолятах H. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы H. pylori, у 2-х -штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H. pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-(R)-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше.

Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Н. influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивает биодоступность препарата в среднем на 2%. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.

Распределение

Кларитромицин и его активный метаболит быстро распределяются по всем тканям и жидкостям организма. После приема внутрь концентрация кларитромицина в тканях (особенно в легких) в несколько раз больше, чем в плазме крови. Связь с белками плазмы крови - 65-75%.

Кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин не кумулируют.

При применении препарата 2 раза в сутки по 250 мг максимальная равновесная концентрация (С_mах) кларитромицина в плазме крови достигалась через 2-3 дня и составляла в среднем 1 мкг/мл для кларитромицина и 0,6 мкг/мл для 14-OH-кларитромицина, при этом периоды полу выведения (Т_1/2) кларитромицина и его метаболита составляли 3-4 и 5-6 ч соответственно.

После назначения более высоких доз кларитромицина отмечается увеличение С_mах и Т_1/2, что свидетельствует о нелинейном характере фармакокинетики кларитромицина.

Метаболизм

После приема внутрь 20-30% от принятой дозы кларитромицина быстро гидроксилируется в печени изоферментами CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием основного метаболита 14-ОН-кларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. При многократном приеме препарата характер его метаболизма в организме человека не изменяется.

Выведение

Приблизительно 20-40% кларитромицина выводится почками в неизмененном виде. Эта пропорция возрастает по мере увеличения дозы.

Дополнительно 10-15% выводится почками в виде 14-ОН-кларитромицина. Оставшаяся часть выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функционального состояния печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых людей. Равновесный уровень концентрации 14-ОН-кларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых людей.

Пациенты с нарушением функции почек: при нарушении функции почек увеличивается минимальная концентрация (C_min) и С_mах кларитромицина в плазме крови, Т_1/2, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Выраженность изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пожилых пациентов связаны, в первую очередь, с изменениями клиренса креатинина (КК) и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

Пациенты с микобактериальными инфекциями: равновесные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг/сут и 2000 мг/сут в 2 приема, равновесные значения С_mах обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно.

При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме крови и Т_1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом: кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки способствует увеличению Т_1/2и AUC омепразола.

У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с получавшими только омепразол, наблюдалось увеличение на 89% AUC_0-24 и на 34% Т_1/2 омепразола.

У кларитромицина С_max, С_min и AUC_0-8 увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола.

В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые по сравнению с получавшими только кларитромицин.

Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема 2-х препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших кларитромицин.

Взаимодействие с другими веществами

Противопоказанные комбинации

Противопоказано одновременное применение с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином.

При одновременном применении кларитромицина и указанных выше лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A, возможно взаимное повышение их концентраций, что может усилить и продлить как терапевтические, так и побочные эффекты (удлинение интервала QT, аритмии, в т.ч. желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия по типу "пируэт").

Противопоказано одновременное применение с эрготамином и дигидроэрготамином, т.к. возможно острое отравление препаратами группы эрготамина (сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС).

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A4, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеида (Pgp).

Кларитромицин, как и другие макролиды, ингибирует изофермент CYP3A4 и Pgp. При совместном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A4 может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином.

Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. также раздел "Противопоказания ").

Кларитромицин повышает концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин) в сыворотке крови, что связано с риском развития рабдомиолиза. Совместное применение этих препаратов с кларитромицином противопоказано.

У пациентов, получающих статины, необходимо проводить мониторинг развития признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина и статинов избежать невозможно, рекомендуется применение статина в наименьшей зарегистрированной дозе. Следует рассмотреть возможность применения статинов, чей метаболизм не зависит от изоферментов CYP3A (например, флувастатин).

Одновременный прием кларитромицина и мидазолама для перорального применения противопоказан.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к снижению концентрации кларитромицина до субтерапевтической и уменьшению его эффективности. Следует контролировать концентрации индукторов изофермента CYP3A4 в плазме крови, которые могут возрастать вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 кларитромицином.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин (индукторы цитохрома Р450) снижают концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослабляют его терапевтический эффект, вместе с тем повышают концентрацию 14-ОН-кларитромицина.

При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Концентрация кларитромицина в плазме крови при применении этравирина снижается, однако возрастает концентрация его активного метаболита, 14-ОН-кларитромицина. Так как 14-ОН-кларитромицин характеризуется пониженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), суммарная активность против данного патогена может быть снижена, в связи с чем при лечении MAC следует рассмотреть альтернативы кларитромицину.

При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 1 г/сут возможно повышение равновесной концентрации (C_ss) и AUC кларитромицина на 33% и 18% соответственно. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.

При одновременном применении ритонавира 600 мг/сут и кларитромицина 1 г/сут возможно снижение метаболизма кларитромицина (увеличение С_mах на 31%, C_ss на 182% и AUC на 77%), полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходима коррекция дозы препарата: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 50%, при КК <30 мл/мин - на 75 %. Ритонавир не следует принимать одновременно с кларитромицином в дозе, превышающей 1 г/сут.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Известно или предполагается, что следующие препараты или группы препаратов метаболизируются тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ловастатин, метилпреднизолон, омепразол, антикоагулянты для приема внутрь (напр., варфарин), атипичные антипсихотические препараты (напр., кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Имеются пострегистрационные сообщения о возникновении желудочковой тахикардии типа "пируэт" (Torsade de pointes) при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном применении кларитромицина и указанных препаратов следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет пролонгирования интервала QT. В ходе терапии кларитромицином следует контролировать концентрацию хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.

Имеются пострегистрационные сообщения о развитии гипогликемии на фоне одновременного приема кларитромицина и дизопирамида. Соответственно, в период одновременного применения кларитромицина и дизопирамида следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

При применении кларитромицина и омепразола возможно увеличение С_mах, AUC и Т_1/2омепразола на 30%, 89% и 34% соответственно. Среднее значение pH в желудке в течение 24 ч составляет 5,2 при приеме только омепразола и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

При применении кларитромицина и непрямых антикоагулянтов возможно усиление действия последних с развитием кровотечения, выраженного увеличения МНО и ПВ. В случае необходимости одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать ПВ и МНО.

При применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом и варденалафилом (ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)) возможно увеличение ингибирующего воздействия на ФДЭ. Может потребоваться снижение дозы ингибиторов ФДЭ-5.

При одновременном применении с теофиллином и карбамазепином возможно повышение концентрации последних в системном кровотоке. При применении кларитромицина с толтеродином у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и триазолобеизодиазепинов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A (мидазолам, триазолам и алпразолам).

При одновременном применении кларитромицина (1 г/сут) с мидазоламом возможно увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза после его внутривенного введения и в 7 раз после приема мидазолама внутрь. При применении мидазолама для внутривенного введения рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента с целью коррекции дозы.

Такие же меры предосторожности следует применять и по отношению к другим бензодиазепинам, включая триазолам и алпразолам, которые метаболизируются изоферментами CYP3A.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороны ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. В случае совместного применения рекомендуется следить за симптомами со стороны ЦНС. Рекомендуется контролировать возникновение нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изоферментов CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Другие лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, и контролировать функции вестибулярного аппарата и органа слуха как во время терапии, так и после ее окончания.

Считается, что дигоксин является субстратом для эффлюксного переносчика - Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном применении

Кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может приводить к повышению воздействия дигоксина. Кроме того, в период пострегистрационных исследований было выявлено повышение концентрации дигоксина в плазме крови у пациентов, одновременно получавших дигоксин и кларитромицин. У некоторых пациентов отмечались клинические признаки интоксикации дигоксином, включая потенциально фатальные нарушения ритма. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови (возможно повышение концентрации и развитие потенциально летальных аритмий).

Одновременное применение кларитромицина и зидовудина у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению Css зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом 4 часа. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированных детей, получающих кларитромицин в виде суспензии одновременно с зидовудином или диданозином (дидезоксиинозином). Поскольку данное взаимодействие обусловлено тем, что кларитромицин может нарушать всасывание зидовудина у взрослых пациентов, оно вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A4. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина, уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 50%, при КК <30 мл/мин - на 75%.

Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, нельзя назначать одновременно с ингибиторами протеаз.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A4, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. При одновременном применении с итраконазолом возможно обоюдное повышение концентрации препаратов в плазме крови. Пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и итраконазол, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A4, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов.

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и С_mах саквинавира на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC И С_mах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении кларитромицина и саквинавира в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении кларитромицина с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, амлодипин, дилтиазем, верапамил), следует соблюдать осторожность ввиду возможного риска развития артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза. Плазменные концентрации кларитромицина так же, как и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении.

Одновременный прием кларитромицина и гипогликемических препаратов для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может привести к значительной гипогликемии. При одновременном применении кларитромицина с некоторыми пероральными сахароснижающими препаратами, такими, как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 кларитромицином может возникнуть гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Имеются спонтанно поступившие и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов изоферментов CYP3A, таких как кларитромицин, с препаратами, метаболизм которых осуществляется без участия изоферментов CYP3A (напр., фенитоин и вальпроевая кислота). При одновременном применении возможно повышение их концентраций, поэтому рекомендуется определять концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Фенитоин и вальпроевая кислота могут метаболизироваться через другие изоферменты системы цитохрома Р450.