Криксиван® (Crixivan®)

Клинико-фармакологическая форма - индинавир

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг и 400 мг.

Описание препарата Криксиван® (Crixivan®)

Капсулы 200 мг: твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 1) с надписью "CRIXIVAN™ 200 mg", нанесенной чернилами синими.

Капсулы 400 мг: твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 00) с надписью "CRIXIVAN™ 400 mg", нанесенной чернилами зелеными.

Состав

1 капсула содержит:

Капсулы 200 мг

активное вещество: индинавира сульфат 250 мг (эквивалентно 200 мг индинавира);

вспомогательные вещества: лактоза 74,8 мг, магния стеарат 3,26 мг;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint™ SB- 6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint™ SB-4020, чернила зеленые.

Капсулы 400 мг

активное вещество: индинавира сульфат 500 мг (эквивалентно 400 мг индинавира;

вспомогательные вещества: лактоза 149,6 мг, магния стеарат 6,52 мг;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint™ SB- 6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint™ SB-4020, чернила зеленые.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.

При монотерапии или в комбинации с ритонавиром - одновременный прием со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям.

В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него - одновременное применение рифампицина.

Одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень).

Комбинированная терапия препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

У пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Очень часто (?10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).

Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата КРИКСИВАН®, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8% пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.

Пострегистрационные наблюдения

В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто - метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс-эзофагит; частота неизвестна - нарушения функции печени, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: частота неизвестна - повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.

Аллергические реакции: частота неизвестна - анафилактоидные реакции.

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: очень часто - головная боль, головокружение; часто - бессонница, гипестезия, парестезия; частота неизвестна - нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, сухость кожи; часто - кожный зуд; частота неизвестна - сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; частота неизвестна - миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).

Со стороны мочеполовой системы: часто - мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия; частота неизвестна - пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата КРИКСИВАН®.

Прочие: очень часто- слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе; частота неизвестна - при комбинированной противовирусной терапии - перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.

Пострегистрационный опыт:

частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.

Дозировка, как принимать Криксиван® (Crixivan®)

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН® составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата КРИКСИВАН® составляет 2,4 г.

Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата КРИКСИВАН® в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг. Оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат КРИКСИВАН® следует применять:

- в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.

Поскольку КРИКСИВАН® необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции КРИКСИВАН® нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. КРИКСИВАН® можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.

У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приеме препарата КРИКСИВАН® (например, на 1-3 дня), обильное питьё, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.

Сопутствующее лечение

Рифабутин

При одновременном приеме рифабутина и препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции по медицинскому применению рифабутина) и увеличить дозу препарата КРИКСИВАН до 1000 мг каждые 8 ч.

Кетоконазол

При одновременном приеме с кетоконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.

Итраконазол

При одновременном приеме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.

Делавирдин

При одновременном приеме с делавирдином в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.

Эфавиренз

При одновременном приеме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата КРИКСИВАН® до 1000 мг каждые 8 ч.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.

Влияние на беременность

Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. КРИКСИВАН® следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты

У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата КРИКСИВАН®. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата КРИКСИВАН® у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли КРИКСИВАН® с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов препарата КРИКСИВАН®, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает препарат КРИКСИВАН®.

Управление транспортом

Исследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом КРИКСИВАН®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Дополнительные указания при приеме Криксиван®

Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата КРИКСИВАН® совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.

Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.

Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит

При приеме препарата КРИКСИВАН® у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом КРИКСИВАН®, рекомендуется обильное питье.

Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато. Причинно-следственная связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.

У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением метаболизма индинавира. Исследования безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным увеличением концентрации индинавира.

Больные с почечной недостаточностью

Доза препарата КРИКСИВАН® должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.

Острая гемолитическая анемия

Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата КРИКСИВАН®.

Заболевания печени

Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом КРИКСИВАН®, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинно-следственная связь между препаратом КРИКСИВАН® и этими явлениями не установлена.

Гипергликемия

Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.

В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинно-следственная связь между лечением ингибитором протеаз ВИЧ и этими явлениями не установлена.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Знание о механизме развития неполны. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидами ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с терапией, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и нарушение обмена веществ. Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии. Следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточно оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и назначена соответствующая терапия.

Следует беречь препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.

У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином, взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), силденафилом, тадалафилом и варденафилом.

Применение препарата КРИКСИВАН® и атазанавира может сопровождаться гипербилирубинемией (с повышением фракции неконъюгированного билирубина). Поскольку комбинированное лечение этими препаратами не изучено в клинических исследованиях, их одновременное назначение больным не рекомендуется.

Передозировка

Имелись сообщения о передозировке препарата КРИКСИВАН®. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы - мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия.

При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом КРИКСИВАН®, обильное питье, симптоматическая терапия.

Не установлено, выводится ли КРИКСИВАН® при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Как хранить препарат

В плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Капсулы 200 мг: по 180, 270 или 360 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабженный силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устро

Информация для врачей о препарате Криксиван®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Индинавир - специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса.

Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свертывания крови Ха.

Микробиология

Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95% (IC₉₅) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).

Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95% ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.

Резистентность к лекарственным препаратам

У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество СD4+-клеток часто остается выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.

Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом, более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.

Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.

Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.

Перекрестная резистентность

Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.

Фармакокинетика

Абсорбция

При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65%. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 ч после приема препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой "концентрация - время" AUC_0-8ч- 27813 нМ*ч, С_mах - 11144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 ч после приема - 211 нМ.

Влияние приема пищи на абсорбцию

Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков, пищей приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC уменьшалась приблизительно на 80%, а С_mах - на 86%. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и С_mах оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.

Распределение

Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.

Метаболизм

Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, примерно 83% активного вещества обнаруживалось в кале и 19% - в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3’-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N- депиридометилирование с 3’-гидроксилированием или без.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы ВИЧ in vivo.

Выведение

В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20% индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного индинавира после однократного приема натощак в дозе 700 мг составляет 10,4%, а после приема дозы 1000 мг - 12,0%. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность вследствие цирроза

У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней АИС_0-8ч после однократного приема дозы 400 мг приблизительно на 60%. Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20% принятой дозы индинавира.

Пол

Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат КРИКСИВАН® в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.

Раса

На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.

Пожилые больные

Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.

Взаимодействие с другими веществами

В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома Р450.

Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.

Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, оказывает дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.

КРИКСИВАН® с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4

Ингибирование препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.

Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата КРИКСИВАН представлена в таблицах.

Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.