Кораксан® (Coraxan®)

Клинико-фармакологическая форма - ивабрадин

Форма выпуска

Описание препарата Кораксан® (Coraxan® )

Таблетки 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, оранжево- розового цвета с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах. На одной стороне - в виде лого фирмы, на другой - цифра 5.

Таблетки 7.5 мг: треугольные таблетки, покрытые оболочкой, оранжево- розового цвета, с гравировкой на двух сторонах. На одной стороне - в виде лого фирмы, на другой - цифра 7.5

Состав

1 таблетка по 5 мг содержит действующего вещества ивабрадина гидрохлорида 5.390 мг, что соответствует 5 мг ивабрадина в виде основания.

1 таблетка по 7.5 мг содержит действующего вещества ивабрадина гидрохлорида 8.085 мг, что соответствует 7.5 мг ивабрадина в виде основания.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, кукурузный крахмал, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, глицерол, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Показания к применению

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;

- Брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд./мин (до начала лечения));

- Кардиогенный шок;

- Острый инфаркт миокарда;

- Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);

- Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

- Синдром слабости синусового узла;

- Синоатриальная блокада;

- Нестабильная или острая сердечная недостаточность;

- Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;

- Нестабильная стенокардия;

- Атриовентрикулярная (AV) блокада III степени;

- Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания ");

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов чувств

Очень часто: изменения световосприятия (фотопсия): отмечалось у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5 % случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1 % пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения. Часто: нечеткость зрения. Нечасто: вертиго

Неуточненной частоты: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: брадикардия: у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5 % пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд/мин; AY блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД.

Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто: тошнота, запор, диарея.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно связанное с брадикардией.

Неуточненной частоты: обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели

Нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Неуточненной частоты: кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отёк, крапивница.

Общие расстройства и симптомы

Неуточненной частоты: астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно связанные с брадикардией.

Дозировка, как принимать Кораксан® (Coraxan® )

Терапия препаратом Кораксан рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана предназначены для приема внутрь, с 2-х кратным режимом дозирования в течение суток, т.е. утром и вечером во время еды. Обычная рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 5 мг в сутки. В зависимости от терапевтического эффекта, через 3- 4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 7.5 мг 2 раза в сутки. Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин. или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то прием препарата следует отменить.

Применение у лиц пожилого возраста

Применение Кораксана у пациентов 75 лет и старше изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в день, возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Почечная недостаточность

При клиренсе креатинина выше 15 мл/мин рекомендуется обычный режим дозирования. Из- за недостатка клинических данных по применению Кораксана при клиренсе креатинина ниже 15 мл/мин препарат следует принимать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой степени печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной степени печеночной недостаточности. При тяжелой степени печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Влияние на беременность

Препарат Кораксан® противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан® в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком.

Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан (см. раздел "Противопоказания").

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Кораксан®

Сердечная аритмия

Кораксан не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Также Кораксан не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла. При терапии Кораксаном рекомендуется проводить регулярный контроль на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной/ При клинических показаниях (например, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, нерегулярности сердечного ритма) в текущий контроль следует включать электрокардиограмму(ЭКГ). Атриовентрикулярная(А V) блокада II степени Кораксан не рекомендуется для лечения при AV блокаде II степени.

Применение у пациентов со сниженной величиной ЧСС

Кораксан не рекомендован у больных, имеющих до назначения препарата ЧСС ниже 60 уд ./мин.

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин. или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то прием препарата следует отменить.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение Кораксана совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, замедляющих ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано.

При комбинированном применении Кораксана с нитратами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов производных дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, никакого влияния на безопасность и эффективность выявлено не было.

Хроническая сердечная недостаточность

Перед назначением Кораксана пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности функционального класса III -IV (по классификация NYHA) Кораксан противопоказан из- за отсутствия достаточного количества данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности класса II (по классификации NYHA).

Инсульт

Не рекомендуется назначать препарат в остром периоде перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Функции зрительного восприятия ( Visualfunction)

Кораксан действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких- либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатую оболочку глаза. Последствия действия Кораксана на сетчатку при длительном применении на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (;retinitis pigmentosa). Вспомогательные вещества

В состав вспомогательных веществ препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp lactase или глюкогалактозной абсорбции прием препарата Кораксан не рекомендуется.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить DC- кар диоверсию, прием Кораксана следует прекратить за 24 часа до ее проведения. Применение у больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или больных, принимающих средства, удлиняющие интервал QT

Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT-интервала, а также при комбинации с препаратами, замедляющими интервал QT. При невозможности избежать терапии Кораксаном необходимо проводить тщательный кардиоконтроль. Умеренная печеночная недостаточность

При умеренной печеночной недостаточности терапию Кораксаном следует проводить с осторожностью.

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин,) терапию Кораксаном следует проводить с осторожностью.

Передозировка

Передозировка препаратом может приводить к тяжелой продолжительной брадикардии, плохо переносимой пациентами.

Лечение тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Как хранить препарат

Срок годности

3 года.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ СРОКА ГОДНОСТИ, УКАЗАННОГО НА УПАКОВКЕ.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Кораксан®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения. Ивабрадин также может взаимодействовать с I и каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ш каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в день и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин.)

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд/мин. в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность (отсутствует отрицательный инотропный эффект) или процессы реполяризации желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

- в специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45 %) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократительную функцию миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4-х двойных слепых, рандомизированных исследованиях (2 исследования - плацебо контролируемые и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3 222 пациента с хронической стабильной стенокардией, из которых 2 168 получали ивабрадин.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту уже через 1 месяц применения ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза в сутки отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза в сутки отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования с 2-кратным применением ивабрадина в течение суток позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 часов.

Рандомизированное плацебо контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой- либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на пике активности (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата, эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении

3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки фармакологической толерантности (снижение эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на уровень артериального давления (АД) и резистентность периферической сосудистой системы было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года (п = 713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом (п = 457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

Фармакокинетика

Ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и очень хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Установлено, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1.5 часа после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40 %, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 % до 30 %. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Связь с белками плазмы крови примерно 70 %. Объем распределения составляет примерно 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (CV =29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл.

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), его часть составляет 40 % дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии цитохрома CYP3 А4. Ивабрадин обладает низким сродством к ферменту CYP3А4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов фермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови (разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Выведение

Период полувыведения ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 часа (70 - 75 % площади под кривой "концентрация в плазме крови/время" (AUC)) и эффективный период полувыведения составляет 11 часов. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, а почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью через почки и желудочно-кишечный тракт. Около 4 % принятой внутрь дозы выделяется с мочой.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пожилой и старческий возраст

Разницы в таких фармакокинетических параметрах как (А11С),так и максимальной концентрацией в плазме крови (Сmax) между группами пациентов старше 65 лет, пациентами старше 75 лет и общей популяцией - не наблюдалось

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 по классификации Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7 - 9 по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при уровнях дозирования вплоть до 15 - 20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами фермента CYP3 А4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Взаимодействие с другими веществами

Фармакодинамическое взаимодействие

Не рекомендованные сочетания

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

- лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)

- лекарственные средства, удлиняющие QT интервал, не относящиеся к сердечно-сосудистым средствам (например, пимазид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цисаприд, эритромицин в/в).

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный кардиоконтроль.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром Р 450 ЗА4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов цитохрома CYP3А4. В то же время, ингибиторы и индукторы CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы цитохрома CYP3A4 повышают, а индукторы цитохрома CYP3А4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома Р 450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, интраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Не рекомендованные комбинации

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалась повышением концентрации ивабрадина в 2-3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 уд./мин. Данное сочетание не рекомендуется.

Сочетания, требующие осторожности при применении

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с прочими ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазол) должно начинаться с начальной дозы 2.5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 уд./мин. необходим тщательный контроль ЧСС.

Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума. Индукторы CYP3 А4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении, могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. В период терапии ивабрадином применение препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный, должно быть сведено до минимума. Комбинированное применение с другими лекарственными средствами Было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол ), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), блокаторы "медленных" кальциевых каналов производные дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфавина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармако динамику дигоксина, варфавина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (АПФ), антагонисты AT II рецепторов, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные гипогликемические средства, ацетилсалициловая кислота и другие антитромботические средства.