Иматиниб-ТЛ (Imatinib-TL)

Клинико-фармакологическая форма - иматиниб

Форма выпуска

Описание препарата Иматиниб-ТЛ (Imatinib-TL)

Для дозировки 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой оранжевого цвета;

для дозировки 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой желтого цвета.

Содержимое капсул - от белого до желтого цвета порошок. Допускается коричневатый оттенок.

Состав

50 мг 100 мг

Активное вещество

Иматиниба мезилат 59,75 мг 119,50 мг

в пересчете на основание иматиниб 50,00 мг 100,00 мг

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая 45,50 мг 91,00 мг

Кросповидон 7,50 мг 15,00 мг

Кремния диоксид коллоидный (Аэросил) 1,00 мг 2,00 мг

Магния стеарат 0,75 мг 1,5 мг

Оболочка капсулы:

Капсула твердая желатиновая №3

[корпус: титана диоксид -2%, желатин - до 100 %; 48,00 мг

крышка: краситель азорубин (Е122) - 0,0328 %,

краситель желтый солнечный закат (Е110) - 0,219 %,

титана диоксид -2%, желатин - до 100 %]

[корпус: титана диоксид - 1 %, краситель железа №1

оксид желтый - 0,5 %, желатин - до 100 %; 75,00 мг

крышка: титана диоксид - 1 %, краситель железа

оксид желтый - 0,5 %, желатин - до 100 %]

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых пациентов;

- Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых пациентов;

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- Системный мастоцитоз (СМ) у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов. При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых и детей с XMЛ иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были легкими или умеренно выраженными. Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Все эти явления легко купировались.

В ходе клинических исследований иматиниба отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (от >1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия; гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек, редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы", кровоизлияния, тромбозы/эмболии; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение и снижение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно, перикардит; тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро- эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Прочие: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

Дозировка, как принимать Иматиниб-ТЛ (Imatinib-TL)

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество содержимого капсул помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для капсул 100 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелоидном лейкозе (XMЛ) рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу XMЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов, нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг/сут у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании XMЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. У детей старше 2-х лет расчет режима дозирования основан из расчета на площадь поверхности тела. Доза 340 мг/м /сутки рекомендуется детям с хронической фазой XMJI и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе (OЛЛ) рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных (МДС/МПЗ) заболеваниях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг/сут.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата составляет 800 мг/сут.

При системном мастоцитозе (СМ) при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе (СМ), обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. При гиперэозинофилъном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У взрослых пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Коррекция режима дозирования

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкой, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых пациентов дозу уменьшают с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны крови и лимфатической системы (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При СМ и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба - 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5* 109/л и количество тромбоцитов >75*109/л ;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых пациентов, МДС/МПЗ, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых пациентов - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5*109/Л и количество тромбоцитов >75* 109/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*10 /л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5*10% и количество тромбоцитов >75*109/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе - 300 мг (у детей - 260 мг/м ).

В фазе акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых -600 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5*109/л и/или количества тромбоцитов <1*109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (для детей - 260 мг/м2);

- если дитопеиия сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (для детей - 200 мг/м );

- если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1*109/л и количество тромбоцитов >20*109/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба - 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50* 109/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5*109/л и количество тромбоцитов >75*10 /л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*10 /л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5*109/л и количество тромбоцитов >75*109/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Влияние на беременность

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течении 3-х месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком у кормящих женщин. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим иматиниб, следует отказаться от кормления грудью.

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Иматиниб-ТЛ

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб, в связи с имеющимися сообщениями о задержке их роста.

При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубина, щелочной фосфатазы).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба.

Передозировка у взрослых

В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества тромбоцитов и повышение активности "печеночных" трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг - снижение количества лейкоцитов и диарея. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот иматиниба не известен.

Как хранить препарат

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 или 12 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 или 100 или 120 капсул в банке полимерной для лекарственных средств.

Каждую банку, 6 или 10 или 12 контур

Информация для врачей о препарате Иматиниб-ТЛ

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всг-Abl- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности

факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit рецептора и АAbl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60 %. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11 %, AUC - примерно на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч). Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Метаболизм. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующем в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного исходного вещества. Значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) для метаболита составляет лишь 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После применения внутрь 1 С-меченого иматиниба за 7 дней было выведено кишечником 68 % введенной дозы и почками 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения (Т1/2) иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение равновесной концентрации (Css) превышало значение исходной в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение объема распределения на 12 %, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса (С1) иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными препаратами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(O-24) на 1-Й И 8-Й ДНИ после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 один раз в сутки отмечается 1,7 кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Взаимодействие с другими веществами

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение максимальной концентрации лекарственного препарата (Стах) и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин и пимозид). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Стах и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется изменения режима дозирования. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печеночной недостаточности с летальным исходом.