Иматиниб-Альвоген (Imatinib-Alvogen)

Клинико-фармакологическая форма - иматиниб

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 400 мг.

Описание препарата Иматиниб-Альвоген ( Imatinib-Alvogen )

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "100" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "400" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит:

активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчете на иматиниб) 119,5 мг (100,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 141,4 мг, гипролоза низкозамещенная 41,5 мг, повидон К-30 8,5 мг, кросповидон 24,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,7 мг, магния стеарат 3,4 мг;

оболочка: гипромеллоза 6,9 мг, макрогол 0,7 мг, тальк 2,2 мг, краситель железа оксид красный 0,1 мг, краситель железа оксид желтый 1,1 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг содержит:

активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчете на иматиниб) 478,0 мг (400,0 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 565,6 мг, гипролоза низкозамещенная 166,0 мг, повидон К-30 34,0 мг, кросповидон 96,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6,8 мг, магния стеарат 13,6 мг;

оболочка: гипромеллоза 27,5 мг, макрогол 2,9 мг, тальк 8,9 мг, краситель железа оксид красный 0,3 мг, краситель железа оксид желтый 4,4 мг.

Показания к применению

Препарат Иматиниб-Альвоген предназначен для лечения:

- впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;

- неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117), у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

- детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям;

- беременность и период грудного вскармливания.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Профиль безопасности препарата Иматиниб-Альвоген хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ).

Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными, только 2-5% пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб-Альвоген из-за развития НЯ. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения, другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушение со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Сочетанные побочные эффекты, такие, как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отеками или без них), которые могут быть классифицированы как "задержка жидкости", в некоторых случаях способны достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко: микозы.

Со стороны системы кроветворения

очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто : панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия;

редко: гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ

часто: анорексия;

нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы

очень часто - головная боль²;

часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии;

нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко: спутанность сознания, повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения

часто: отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость (затуманенность) зрения;

нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отек;

редко: катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, "приливы"⁴;

редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто: кровоизлияние⁴;

редко: гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения

часто: носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто: плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶;

часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз;

нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия,

редко: печеночная недостаточность⁸, некроз печени⁸.

Со стороны кожных покровов

очень часто: периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто: отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли (миалгии, артралгии, боль в костях⁹);

часто: припухлость суставов;

нечасто: скованность мышц и суставов;

редко: мышечная слабость, артриты;

частота неизвестна: замедление роста у детей.

Со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез

Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто: боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования

Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;

редко : повышение активности амилазы в плазме крови.

Пострегистрационный опыт применения

Редко: сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими опухолями ГИСО.

3 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).

4 - "Приливы" наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.

5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).

6/7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

8 - Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

9 - Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

В ходе применения препарата Иматиниб-Альвоген также отмечались в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие побочные действия (их связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

Со стороны нервной системы

нечасто: отек мозга.

Со стороны органа зрения

редко: кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - тромбозы/эмболии;

редко - перикардит, тампонада сердца;

очень редко - анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки, средостения

нечасто: острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²;

редко: дивертикулит, расширение сосудов антрального отдела желудка.

Со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: ладонно-подошвенная эритродистезия;

редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

частота неизвестна: задержка роста у детей.

Со стороны половых органов

очень редко: кровотечение из кисты желтого тела/кисты яичника.

Прочие нарушения

редко: синдром лизиса опухоли.

Описание отдельных нежелательных реакций

Касательно кровоизлияний/кровотечений: в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы:

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких.

Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

1 - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 - Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или Вы заметили любые побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Дозировка, как принимать Иматиниб-Альвоген ( Imatinib-Alvogen )

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств).

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Иматиниб- Альвоген зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки.

В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического - через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниба- львоген составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки.

При применении препарата Иматиниб-Альвоген в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточного ответа возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб-Альвоген с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Альвоген следует прекратить.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген у взрослых составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR ?-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR ?-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛП у взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.

Применение препарата Иматиниб-Альвоген у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Иматиниб-Альвоген следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии выраженных нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Альвоген следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Иматиниб-Альвоген начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов препарата:

При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, величина которой зависит от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, соответственно в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значений менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Иматиниб-Альвоген возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 мг/м² до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения):

При системном мастоцитозе (СМ) и (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR ?-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов в крови до уровня <1x10⁹/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50x10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет ? 1,5х10⁹/л, а число тромбоцитов не увеличится до ?75 х10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня 50x10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ? 1,5х10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ?75 х10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50x10⁹/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 300 мг (у детей 260 мг/м²).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5x10⁹/л и/или числа тромбоцитов до уровня после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб-Альвоген до 400 мг (у детей - 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до >1х10⁹/л, а число тромбоцитов не увеличится до >20x10⁹/л; затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1x10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50x10⁹/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ? 1,5х10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ?75 х 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня менее <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50x10⁹/л следует вышеуказанные действия повторить, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 400 мг.

Влияние на беременность

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Иматиниб-Альвоген и в течение трех месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Управление транспортом

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Дополнительные указания при приеме Иматиниб-Альвоген

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с иматинибом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения препарата Иматиниб-Альвоген у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет.

Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Иматиниб-Альвоген рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

При применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию и/или назначить диуретики.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При применении иматиниба у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии препаратом Иматиниб-Альвоген отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии препаратом Иматиниб-Альвоген. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции. Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось менее, чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью применять препарат Иматиниб-Альвогенпациентам: с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелыми нарушениями функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Передозировка

Опыт применения препарата Иматиниб-Альвоген в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В спонтанных сообщениях и научных публикациях отмечались единичные случаи передозировки препаратом. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к препарату Иматиниб-Альвоген неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

Передозировка у взрослых:

При приеме препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 1200-1600 мг в сутки в течение 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе.

При однократном применении препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

При однократном приеме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.

Передозировка у детей и подростков:

При однократном приеме препарата в дозе 400 мг у трехлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приеме препарата в дозе 980 мг у ребенка в возрасте трех лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.

Как хранить препарат

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистер из Ал/ПВХ/ПЭ/ПВДХ.

По 3 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Информация для врачей о препарате Иматиниб-Альвоген

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr- Аb1-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аb1-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аb1-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 месяцев) и выживаемости без признаков заболевания (21 месяц).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 месяцев иматиниб в сравнении с 20 месяцами плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день применения, а также на 7-й или 28-й день, т.е. после достижения равновесной концентрации в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С_mах в плазме крови на 11% и AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации препарата Иматиниб-Альвоген в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95% препарата связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. В условиях in vitro фармакологическая активность метаболита сходна с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% AUC иматиниба, а связывание с белками плазмы подобно таковому для исходного вещества.

Выведение

После приема внутрь одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником, и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (5% - почками и 20% - кишечником). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Популяционная фармакокинетика

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ объем распределения препарата незначительно изменяется с возрастом (у пациентов старше 65 лет отмечено повышение показателя на 12%).

Влияние массы тела: при массе тела 50 кг ожидаемое среднее значение клиренса - 8,5 л/час; при массе тела 100 кг это значение повышается до 11,8 л/час. Однако эти различия не столь существенны, т.е. коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUQ_0-24) на первый и восьмой дни после приема препарата по 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Лишь незначительная часть иматиниба и его метаболитов выводится почками. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрация препарата в плазме крови примерно в 1,5-2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек, и соответствует повышению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат в незначительной степени выводится почками, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нарушением функции почек и больных с нормальной функцией почек, скорее всего, одинаков.

Взаимодействие с другими веществами

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови (совместное применение не рекомендуется):

Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изоферментами CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74%.

Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.

Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба:

Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома Р₄₅₀. При совместном назначении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_mах и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.

Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин и т.д.), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид.) Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 CYP2C19.

При совместном применении препарата Иматиниб-Альвоген с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией.

Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение С_mах и AUC приблизительно на 21%, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования- Ki 58,5 мкМ). Однако, применение препарата Иматиниб-Альвоген (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/ день с ацетаминофеном/ парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/ парацетамола и иматиниба отсутствуют.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Иматиниб-Альвоген и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.