Граноген® (Granogen®)

Клинико-фармакологическая форма - филграстим

Форма выпуска

Описание препарата Граноген® (Granogen®)

Прозрачная бесцветная жидкость.

Состав

1,0 мл раствора содержит:

активное вещество: филграстим 30 млн ЕД (300 мкг);

вспомогательные вещества: уксусная кислота, натрия гидроксид, сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.

Показания к применению

- Для лечения нейтропении и фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих миелосупрессивную терапию (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);

- для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у взрослых пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга;

- для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь, в том числе, после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии, с целью их сепарации и последующей аутологичной трансплантации у взрослых пациентов;

- для лечения тяжелой периодической или идиопатической нейтропении (число нейтрофилов не более 0,5x10⁹/л) для восстановления уровня нейтрофилов, снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у взрослых пациентов;

- для лечения стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1,0х10⁹/л) у взрослых пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций.

- для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у взрослых здоровых доноров с целью их последующей сепарации и аллогенной трансплантации.

Применять строго по назначению врача.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата;

- тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Общие: головная боль, утомляемость, слабость, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - слабая или умеренная (7%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов), артралгия, обострение ревматоидного артрита, обострение артрита, вызванного подагрой, при длительной терапии - остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - транзиторное снижение АД (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия, тахикардия (связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны дыхательной системы: кашель, интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) у пациентов с потенциально с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, одышка.

Со стороны кожных покровов: алопеция, кожная сыпь.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота; редко - тромбоз сосудов; очень редко - разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз - связь с приемом препарата не установлена.

Со стороны мочеполовой системы: редко - незначительно выраженная и умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, отек Квинке.

Лабораторные показатели: дозозависимое, обратимое слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко - протеинурия, гематурия.

Дозировка, как принимать Граноген® (Granogen®)

Общие рекомендации

Граноген® вводят ежедневно подкожно без разведения или в виде коротких (в течение 30 мин) внутривенных инфузий в 5% растворе декстрозы. Лечение проводят до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.

Первую дозу препарата Граноген® следует вводить не ранее, чем через 24 ч после последнего введения цитотоксических препаратов.

Указания по разведению

Граноген® нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида.

При необходимости Граноген® можно разводить 5% раствором декстрозы. Если Граноген® разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека).

Не следует разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Препарат во вскрытом флаконе дальнейшему хранению не подлежит.

Стандартные схемы:

Для лечения нейтропении после курса цитотоксической терапии Граноген® вводят один раз в сутки подкожно или внутривенно в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг. Увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1,0х10⁹/л. После химиотерапии, проведенной по поводу солидных опухолей, предположительная длительность лечения может составить до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения филграстима может быть более длительной, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга Граноген® вводят в начальной дозе - 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки подкожно или внутривенно капельно. Первую дозу Граногена® следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позднее, чем через 24 ч после инфузии костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточную дозу корректируют в зависимости от динамики роста числа нейтрофилов. Если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х10⁹/л в течение следующих 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов составит менее 1,0х10⁹/л, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК), проводимой без химиотерапии, Граноген® применяют в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в течение 6 дней путем непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или подкожного введения 1 раз в сутки. Рекомендуется проводить три лейкафереза подряд - на 5-й, 6-й и 7-й дни.

Для мобилизации ПСКК, проводимой после миелосупрессивной терапии Граноген® назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки подкожно, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум и достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов находится в диапазоне значений от 0,5х10⁹/л до 5,0х10⁹/л.

Для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для последующей аллогенной трансплантации Граноген® назначают в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки подкожно в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят на 5-й и, при необходимости, на 6-й день, для получения клеточного трансплантата содержащего не менее 2x10⁶ клеток CD34+/кг массы тела реципиента.

При тяжелой хронической нейтропении (ТХН) Граноген® назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки подкожно в течение нескольких дней до стабильного повышения числа нейтрофилов более 1,5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Для этого требуется длительное ежедневное введение. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели следует проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 15-10,0х10⁹/л.

При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией начальная доза Граногена® составляет 0,1-0,5 млн ЕД/кг (1-5 мкг/кг) в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта обычная поддерживающая доза составляет 300 мкг один раз в сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2,0x10⁹/л.

Особые указания по дозированию

Рекомендации по дозированию филграстима для пациентов детского возраста, получающих цитотоксическую химиотерапию, такие же, как для взрослых, в связи с тем, что кинетические параметры и профиль безопасности филграстима у взрослых и детей одинаковы.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Влияние на беременность

В связи с тем, что безопасность применения филграстима у беременных женщин не установлена, применение его во время беременности не рекомендуется.

На время применения филграстима следует прекратить кормление грудью.

Управление транспортом

Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.

Дополнительные указания при приеме Граноген®

Лечение препаратом Граноген® должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога. Процедуры мобилизации и лейкафереза должны проводиться в специализированных центрах. Нельзя назначать Граноген® для увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике между тяжелыми хроническими нейтропениями и другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.

С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с хроническим миелолейкозом и миелодиспластическим синдромом не установлена. В связи с тем, что миелоидные опухолевые клетки могут нести рецептор к Г-КСФ, у пациентов с поражением миелоидного ростка кроветворения филграстим не применяется. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Терапия препаратом Граноген® не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленной миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Необходимо учитывать возможный риск развития гиперлейкоцитоза на фоне лечения филграстимом. В процессе лечения филграстимом рекомендуется регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов выше 50,0x10⁹/л Граноген® следует немедленно отменить.

Увеличение селезенки у больных с тяжелой хронической нейтропенией является прямым следствием применения филграстима. Размеры селезенки у больных, принимающих Граноген®, нужно контролировать регулярно.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не зарегистрированы.

Как хранить препарат

При температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 1 мл или по 1,6 мл (30 млн ЕД (300 мкг)/мл ) во флаконах из стекла. Флаконы герметично укупорены резиновыми пробками из бутилированной резины и обжаты алюминиевыми колпачками.

По 1 флакону в пачку из картона. В каждую пачку вкладывают ин

Информация для врачей о препарате Граноген®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Граноген® стимулирует пролиферацию колониеобразующих клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, ускоряет их дифференцировку и выход зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь, усиливает эффекторные функции нейтрофилов, такие как хемотаксис, фагоцитоз и окислительный метаболизм. Граноген® вызывает быстрое, специфическое и дозозависимое увеличение числа нейтрофилов и, при высоких концентрациях, умеренное увеличение числа моноцитов и макрофагов. Увеличение числа нейтрофилов в периферической крови объясняется укорочением времени созревания с 5 до 1 дня, увеличением числа клеточных делений и ускоренным выходом клеток в периферическую кровь.

Граноген® уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, наблюдающейся у больных, получающих цитостатическую терапию. Применение Граногена® у таких пациентов позволяет уменьшить потребность в антибактериальной терапии и сократить продолжительность пребывания пациентов в стационаре.

Применение Граногена® как после химиотерапии, так и независимо от нее приводит к активации и выходу гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь. Эти клетки могут быть собраны путем лейкафереза и введены пациенту после лечения большими дозами цитостатических препаратов вместо пересадки костного мозга или в дополнение к ней. Введение гемопоэтических клеток-предшественников позволяет ускорить восстановление кроветворения, уменьшает частоту и тяжесть геморрагических и инфекционных осложнений.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую терапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов периферической крови, что позволяет снизить частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов на фоне применения антиретровирусной или миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении не отмечено.

Фармакокинетика

Как при подкожном, так и при внутривенном введении наблюдается линейная зависимость между концентрацией филграстима в сыворотке крови и введенной дозой. После подкожного введения рекомендуемых доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения в крови составляет 150 мл/кг. Клиренс составляет 0,5-0,7 мл/мин/кг. Период полувыведения (Т_1/2) филграстима около 3,5 ч. Филграстим биотрансформируется до пептидов. При длительном применении (до 28 дней) явлений кумуляции не отмечается.

Взаимодействие с другими веществами

Ввиду чувствительности активно пролиферирующих миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 часа до или после применения миелосупрессивных препаратов.

Граноген® фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации стволовых кроветворных клеток следует учесть, что длительное применение таких цитостатических препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин может снижать эффективность мобилизации.