Гефитиниб-ТЛ (Gefitinib-TL)

Клинико-фармакологическая форма - гефитиниб

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Описание препарата Гефитиниб-ТЛ (Gefitinib-TL)

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: гефитиниб - 250,0 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, кроскармеллоза натрия, повидон К25, магния стеарат, натрия лаурилсульфат

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F150004 темно-красный [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид красный, тальк, титана диоксид]

Показания к применению

- Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в схеме терапии первой линии.

- Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценивались).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата, и они, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности), однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (?10%); часто (от ?1 до <10%); нечасто (от ?0,1 до <1%); редко (от ?0,01 до <0,1%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности), рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности аланинаминотрансферазы (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности аспартатаминотрансферазы (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, перфорации органов желудочно-кишечного тракта, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто - кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыводящей системы: часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко - геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную экссудативную эритему, кожный васкулит.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто - пирексия.

Дозировка, как принимать Гефитиниб-ТЛ (Gefitinib-TL)

Внутрь, по 250 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 ч. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Таблетку также можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не дробя, перемешать до полного растворения (приблизительно 15 минут) и сразу же выпить полученную суспензию, затем налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Гефитиниб-ТЛ также можно вводить через назогастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы препарата Гефитиниб-ТЛ в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы

У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитиниб-ТЛ в дозе 250 мг/сут.

Влияние на беременность

Препарат Гефитиниб-ТЛ противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Управление транспортом

Поскольку во время проведения терапии препаратом Гефитиниб-ТЛ могут развиться такие побочные действия, как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными вилами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Дополнительные указания при приеме Гефитиниб-ТЛ

При решении вопроса о назначении препарата Гефитиниб-ТЛ в составе терапии первой линии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Если образец ткани опухоли недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухолевой ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В схеме терапии первой линии препарат Гефитиниб-ТЛ не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR.

Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата следует прекратить и незамедлительно провести обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального заболевания легких, прием препарата Гефитиниб-ТЛ необходимо отменить и назначить пациенту соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев из 27 000 пациентов, принимавших гефитиниб) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев из 39 000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены следующие: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (немелкоклеточного рака легкого) менее 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. На фоне приема гефитиниба отмечалось бессимптомное повышение активности "печеночных" трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит.

Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с этим рекомендуется периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата Гефитиниб-ТЛ должен быть прекращен.

Имеются данные о случаях развития сердечно-сосудистых осложнений при применении гефитиниба в клинических исследованиях. Связь с приемом гефитиниба не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен немедленно обратиться к врачу.

При остром развитии или ухудшении признаков и симптомов кератита (воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, болезненность и/или покраснение глаз) пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу.

При подтверждении язвенного кератита терапию препаратом Гефитиниб-ТЛ следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата Гефитиниб-ТЛ, следует рассмотреть возможность его полной отмены.

При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в схеме терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении гефитинибом подобные побочные явления не зафиксированы.

Сообщалось о случаях развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов на фоне приема гефитиниба. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефитиниб-ТЛ и как минимум в течение 3 месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы, или синдромом мальабсорбции препарат Гефитиниб-ТЛ следует назначать с осторожностью в связи с наличием в его составе лактозы.

- При идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом).

- При слабом или умеренном повышении активности "печеночных" трансаминаз и уровня билирубина.

- При дефиците лактазы, непереносимости галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как препарат содержит лактозу).

Передозировка

Возможные симптомы - увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.

Как хранить препарат

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой (материал комбинированный для холодной формовки) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 или 30 таблеток в банку полимерную (из полиэтилена) для лекарственных сре

Информация для врачей о препарате Гефитиниб-ТЛ

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Гефитиниб тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Показано, что гефитиниб по сравнению с доцетакселом обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и более высокое качество жизни у ранее леченных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли "аденокарцинома", женский пол или являющиеся представителями азиатского региона, с большей вероятностью будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.

При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатина и паклитаксела в схеме терапии первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадии IIIБ и IV) у пациентов азиатского происхождения с гистологической формой опухоли "аденокарцинома" с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ?15 лет назад и выкуривавшие ?10 пачек в год) гефитиниб продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатина и паклитаксела как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации гена рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимых различий в общей выживаемости между группами лечения не отмечено.

Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делении 19-го экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20-го экзона имеет место резистентность к гефитинибу.

Циркулирующая опухолевая ДНК

В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGQ PCR ("Qiagen"). Из 1060 пациентов, прошедших процедуру отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК.

Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7% (доверительный интервал (ДИ) 55,8-74,7%), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) - 99,8% (ДИ 99-100%). Эти данные согласуются с результатами изучения циркулирующей ДНК у пациентов азиатского происхождения в исследовании IPASS с использованием тест-системы "EGFR Mutation Test Kit" (чувствительность составила 43,1%, специфичность - 100%).

Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы в исследовании IFUM составила 70%, медиана выживаемости без признаков прогрессирования - 9,7 месяца. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатского происхождения в исследовании IPASS.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация гефитиниба достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Распределение

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы крови (сывороточным альбумином и ?₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Назначение гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями:

Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, - обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Выведение

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью.

Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у таких пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследовались.

Взаимодействие с другими веществами

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) приводит к увеличению AUC гефитиниба на 80%, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (?5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами - индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.