Эвиста® (Evista®)

Клинико-фармакологическая форма - ралоксифен

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Описание препарата Эвиста® (Evista®)

Таблетки эллипсоидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе ядро от почти белого до светло-желтого цвета. На таблетках синими чернилами нанесен идентификационный номер 4165.

Состав

Каждая таблетка содержит:

активное вещество - ралоксифена гидрохлорид 60 мг, эквивалентный свободному основанию ралоксифена (55,71 мг);

вспомогательные вещества - повидон, полисорбат 80, лактоза безводная, лактозы моногидрат, кросповидон К-30, магния стеарат, смесь белого красителя YS-1-18027-A, карнаубский воск, синие пищевые чернила.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Прием ралоксифена сопровождается низкой частотой развития побочных эффектов:

(аланинаминотрансфераза).

Крайне редко (< 1/10000) наблюдаются следующие побочные эффекты:

Дозировка, как принимать Эвиста® (Evista®)

Рекомендуемая доза препарата - одна таблетка в день ежедневно, перорально. Препарат можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. При назначении препарата пожилым пациенткам коррекция дозы не требуется. Особенности течения заболевания обуславливают необходимость длительного приема ЭВИСТА .

Обычно женщинам, получающим недостаточное количество кальция и витамина D, необходимо дополнительное назначение указанных веществ.

Влияние на беременность

Применение в период беременности и лактации

Препарат ЭВИСТА® должен назначаться только женщинам в постменопаузальном периоде.

Женщины способные иметь детей не должны принимать ЭВИСТА®. Препарат может оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременным женщинам. Если данный лекарственный препарат был принят по ошибке в течение беременности или если беременность наступила в период приема препарата, пациентка должна быть поставлена в известность о возможном вредном воздействии на плод.

Неизвестно, выделяется ли ралоксифен с молоком. Однако не рекомендуется назначать данный препарат женщинам в период лактации, так как нельзя исключить влияние препарата ЭВИСТА® на развитие ребенка.

Управление транспортом

Нет указаний на то, что ралоксифен оказывает влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Дополнительные указания при приеме Эвиста®

Необходимо тщательное соотношение пользы и риска применения ралоксифена у женщин в постменопаузе с инсультом в анамнезе или при наличии факторов риска развития инсульта (таких как, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения или фибрилляция предсердий). По данным клинических исследований, частота инсультов, инфарктов миокарда, количество госпитализаций по поводу острых коронарных нарушений, а также общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе с подтвержденным диагнозом болезни коронарных сосудов или с повышенным риском развития ишемической болезни сердца были сходными в группах , получавших ралоксифен и плацебо. Однако, на фоне терапии ралоксифеном отмечено повышение смертности от инсультов - 2,2 летальных исхода на 1000 женщин в год, по сравнению с 1,5 летальных исхода на 1000 женщин в год при приеме плацебо.

Применение ралоксифена связано с повышенным риском развития тромбоза вен, таким же как и при применении современных гормонозамещающих препаратов. Прием препарата ЭВИСТА следует прекратить при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся длительной неподвижностью пациентки. При возникновении заболевания следует прекратить прием препарата так скоро, как только возможно или за 3 дня до иммобилизации. Не следует возобновлять прием препарата до тех пор, пока причина, обусловившая его прекращение, не будет устранена, и двигательная активность пациентки не будет полностью восстановлена.

Ралоксифен не вызывает пролиферацию эндометрия. Прием ЭВИСТА® не должен сопровождаться развитием маточных кровотечений. При возникновении в период приема ЭВИСТА® любых маточных кровотечений, необходима консультация специалиста для установления причины кровотечения. Наиболее частыми причинами развития маточных кровотечений в период приема ралоксифена являются атрофия эндометрия и доброкачественные полипы эндометрия.

Метаболизм ралоксифена происходит главным образом в печени. При однократном приеме ралоксифена пациентками, страдающими циррозом и легкой печеночной недостаточностью, концентрация препарата в плазме была примерно в 2,5 раза выше, чем у пациенток контрольной группы. Увеличение концентрации ралоксифена коррелировало с концентрацией общего билирубина. До тех пор, пока безопасность и эффективность применения препарата остаются неизученными у пациенток, страдающих печеночной недостаточностью, не рекомендуется назначать ЭВИСТА данной категории больных. Следует тщательно контролировать изменение уровней общего билирубина, гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, АЛТ и ACT, если в ходе лечения наблюдалось повышение перечисленных показателей.

У пациенток, имеющих в анамнезе гипертриглицеридемию (> 5,6 ммоль/л), обусловленную приемом пероральных эстрогенных препаратов, прием ралоксифена может приводить к дальнейшему повышению уровня триглицеридов. У пациенток с подобным анамнезом в период лечения ралоксифеном следует контролировать уровень триглицеридов.

Безопасность приема ЭВИСТА® пациентками, страдающими раком молочной железы, изучена недостаточно. Данные о совместном назначении ЭВИСТА® и препаратов, применяющихся для лечения рака молочной железы на ранних или развернутых стадиях, отсутствуют. В связи с этим препарат ЭВИСТА® должен назначаться для профилактики или лечения остеопороза только после завершения лечения (включая адьювантную терапию) рака молочной железы.

Так как опыт совместного применения ралоксифена и системных эстрогенов отсутствует, не рекомендуется назначать эти препараты одновременно.

Показания для приема ралоксифена мужчинами отсутствуют.

ЭВИСТА® не эффективен в отношении приливов и других симптомов постменопаузы, обусловленных дефицитом эстрогенов.

Передозировка

До настоящего времени передозировка препаратом не наблюдалась. При применении препарата в количестве 600 мг/сут в течение 2-х месяцев клинического исследования не выявлено случаев передозировки. По данным постмаркетинговых наблюдений о случаях передозировки сообщалось редко (менее одного случая на 10 000 [<0.01 %] человек). Максимальная передозировка составила 1,5 г.

Летальные исходы, связанные с передозировкой препарата, не описаныю У пациентов, принимавших более 120 мг ралоксифена однократно, описаны судороги мышц нижних конечностей и головокружение. В некоторых случаях передозировка не сопровождалась развитием нежелательных явлений.

Описаны случаи приема 180 мг ралоксифена детьми младше 2-х лет. Симптомы передозировки у детей включали атаксию, головокружение, тошноту, кожные высыпания, диарею, тремор, "приливы", а также повышение уровня щелочной фосфатазы. Специфического антидота для ралоксифена гидрохлорида не существует.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от света. Не замораживать.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Эвиста®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Будучи селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, ралоксифен является селективным агонистом или селективным антагонистом в отношении эстроген - чувствительных тканей. Как агонист эстрогеновых рецепторов, препарат действует на костную ткань и отчасти на метаболизм холестерина (снижает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), но не на гипоталамус, матку и молочные железы. Биологическое действие ралоксифена, также как и действие эстрогена, обусловлено высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и регуляцией экспрессии генов. Связывание с рецепторами ведет к экспрессии нескольких эстроген-регулируемых генов в различных тканях. Современные данные указывают на то, что эстрогеновые рецепторы способны регулировать экспрессию генов по крайне мере двумя разными механизмами, которые обладают лиганд-, тканевой и/или генной специфичностью.

Снижение количества эстрогенов в постменопаузе ведет к значительному усилению резорбции костной ткани, потере костного вещества и повышению риска переломов. Потеря костного вещества идет особенно интенсивно в первые 10 лет после менопаузы, когда компенсаторное увеличение образования костного вещества не соответствует темпам резорбции. Другими факторами риска развития остеопороза являются ранняя менопауза, остеопения (снижение пиковой массы костей не менее, чем на 1 стандартное отклонение (SD)), худощавое телосложение, принадлежность к европейской или азиатской этническим группам, а также семейные случаи остеопороза. Заместительная гормональная терапия в большинстве случаев предотвращает избыточную резорбцию костного вещества. У женщин в постклимактерический период, страдающих остеопорозом, прием препарата ЭВИСТА® приводит к снижению частоты переломов позвоночника, способствует сохранению костной массы и увеличению минеральной плотности костей (МПК).

Исходя из факторов риска, назначение ралоксифена для профилактики остеопороза показано женщинам с длительностью менопаузы в пределах десяти лет, у которых показатели МПК позвоночника находится в пределах 1,0 - 2,5 SD ниже среднего нормального значения, учитывая имеющийся у них высокий риск переломов, обусловленных остеопорозом. Кроме того, ралоксифен показан для лечения остеопороза у женщин с МПК позвоночника ниже 2,5 SD от среднего нормального значения и/или при наличии переломов позвоночника независимо от значений.

Назначение ралоксифена у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих остеопорозом или остеопорозом, осложненным переломами, приводит к снижению частоты переломов позвоночника на 47% и на 31% соответственно, на фоне приема препаратов кальция и витамина D. Не было выявлено влияния на развитие переломов других костей.

Прием ралоксифена с препаратами кальция приводит к значительному увеличению минеральной плотности бедренной кости и позвоночника, а также минеральной плотности костной ткани.

Ралоксифен и эстроген оказывают одинаковое влияние на ремоделирование костей и метаболизм кальция. Прием ралоксифена в дозе 60 мг в день подавляет резорбцию костей и умеренно увеличивает баланс кальция, главным образом вследствие уменьшения выведения кальция с мочой.

При приеме ралоксифена не наблюдается гистологических изменений в костной ткани. Кроме того, отсутствуют признаки формирования перепончатой ретикулофиброзной костной ткани, нарушений минерализации и фиброза костного мозга.

Снижение интенсивности резорбции костей при приеме ралоксифена проявляется снижением уровня маркеров костного метаболизма в моче и в крови, а также уменьшением резорбции костей по данным радиологического исследования кинетики кальция, увеличением МПК и снижением частоты переломов.

Влияние на обмен липидов и риск развития сердечно-сосудистых нарушений Прием ралоксифена в дозе 60 мг в день ведет к значительному снижению общего холестерина и ЛПНП. У женщин, имеющих более высокий исходный уровень холестерина, наблюдается его более выраженное снижение. ЛПВП и концентрация триглицеридов значительно не изменяются. На фоне длительного приема (в течение 3 лет) ралоксифен снижает уровень фибриногена. Максимальный риск развития тромбоэмболии отмечается в первые четыре месяца лечения.

Влияние на эндометрий

По данным трансвагинальных ультразвуковых обследований не выявлено стимулирующего влияния ралоксифена на эндометрий у женщин в постклимактерический период. Ралоксифен не увеличивает частоту возникновения мажущих выделений, маточных кровотечений или гиперплазии эндометрия. По результатам биопсии не выявлено пролиферации эндометрия и увеличения объема матки на фоне терапии ралоксифеном.

Длительный прием ралоксифена не приводит к увеличению риска развития рака эндометрия или рака яичников, а также не увеличивается частота развития доброкачественных полипов эндометрия.

Влияние на молочные железы

Ралоксифен не оказывает стимулирующего влияния на молочные железы (не отмечалось набухания и болезненности молочных желез).

Прием ралоксифена снижает относительный риск возникновения новых случаев рака молочной железы у пациенток в постклимактерическом периоде на 64%. Общий риск развития эстроген-положительного инвазивного рака молочной железы снижается на 80%. Прием ралоксифена не влияет на риск развития эстроген-отрицательных карцином молочной железы.

Отдаленное влияние ралоксифена на развитие рака молочной железы не изучено.

Влияние на когнитивные функции

Побочных эффектов в отношении когнитивных функций не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Ралоксифен быстро всасывается после перорального приема (приблизительно всасывается 60% перорально принятой дозы препарата). Абсолютная биодоступность ралоксифена составляет 2%. Время достижения средней максимальной концентрации в плазме и показатели биодоступности обусловлены системными превращениями и кишечно­печеночной рециркуляцией ралоксифена и его соединений с глюкуроновой кислотой. Распределение

Ралоксифен хорошо распределяется в организме и объем распределения не зависит от дозы препарата. Ралоксифен связывается белками плазмы на 98 - 99%.

Метаболизм

При первом прохождении через печень ралоксифен подвергается интенсивному конъюгированию с глюкуроновой кислотой с образованием следующих метаболитов: ралоксифен-4’-глюкоронид, ралоксифен-6-глюкоронид и ралоксифен-4’,6-глюкоронид. На ралоксифен приходится менее 1% суммарной концентрации ралоксифена и его глюкуронидных метаболитов. Уровень ралоксифена поддерживается за счет кишечно­печеночной рециркуляции, благодаря которой период полувыведения препарата из плазмы составляет 27,7 часа.

Увеличение дозы ралоксифена ведет к почти пропорциональному увеличению площади под кривой "концентрация- время".

Выведение

Большая часть принятой дозы ралоксифена и его метаболитов выводится главным образом с калом в течение 5 дней, с мочой выводится менее 6% принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность.

Концентрация ралоксифена в плазме у пациентов, страдающих циррозом и легкой печеночной недостаточностью, увеличивается приблизительно в 2,5 раза и коррелируется с концентрацией билирубина.

Взаимодействие с другими веществами

Совместное назначение с антацидами, содержащими карбонат кальция или алюминия и магния гидроксид, не оказывает влияния на системное действие ралоксифена.

Совместное назначение ралоксифена с варфарином не влияет на фармакокинетику ни одного из препаратов. Однако, наблюдалось незначительное сокращение протромбинового времени. В связи с этим, при назначении ралоксифена в комбинации с варфарином или другими производными кумарина, следует контролировать изменение протромбинового времени. Если пациентки, принимающие антикоагулянтные препараты производные кумарина, начинают принимать ЭВИСТА®, то влияние на протромбиновое время может развиваться в течение нескольких недель.

Прием ЭВИСТА® не оказывает влияния на фармакокинетику однократно принятой дозы метилпреднизолона.

Ралоксифен не влияет на равновесную концентрацию дигоксина. При приеме ралоксифена Стах (максимальная концентрация) дигоксина увеличивается менее чем на 5%.

Совместный прием ЭВИСТА® со следующими препаратами: нестероидные

противовоспалительные средства (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен), антибиотики для перорального приема, И1-антагонисты, Н2-антагонисты, а также бензодиазепины, не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ралоксифена в плазме.

Допускается совместное назначение с эстрогенсодержащими препаратами для вагинального применения при необходимости лечения атрофии слизистой влагалища. При этом частота использования эстрогенсодержащих препаратов не увеличивается.

In vitro ралоксифен не оказывал влияния на связывание варфарина, фенитоина и тамоксифена с белками плазмы.

Не следует назначать ралоксифен совместно с холестирамином (и другими анионобменными смолами), который значительно уменьшает всасывание и кишечно-печеночную рециркуляцию ралоксифена.

Максимальная концентрация ралоксифена снижается при совместном приеме препарата с ампициллином. Однако, в связи с тем, что ампициллин не влияет на всасывание и скорость выведения ралоксифена, препараты могут приниматься совместно.

Прием ралоксифена ведет к незначительному повышению концентрации гормон- связывающих глобулинов, включая концентрацию глобулинов, связывающих половые стероиды, тироксин-связывающего глобулина и глобулина, связывающего кортикостероиды, что сопровождается увеличением общей концентрации гормонов. Данные изменения не влияют на концентрацию свободных гормонов.