Эпитерра (Epiterra)

Клинико-фармакологическая форма - леветирацетам

Форма выпуска

Описание препарата Эпитерра (Epiterra)

Дозировка 500 мг. Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "7286" на одной стороне и "9" и "3" с другой стороны, разделенные риской.

Дозировка 1000 мг. Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "7493" на одной стороне и "9" и "3" с другой стороны, разделенные риской.

На изломе таблетки белого или почти белого цвета (все дозировки).

Состав

В 1 таблетке 500 мг содержится: активное вещество леветирацетам 500,0 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 68,0 мг, повидон (PVP К-30) 16,0 мг, кроскармеллоза натрия 74,0 мг, магния стеарат 6,0 мг; пленочная оболочка Опадрай 03В220001 желтый 18,0 мг (гипромеллоза 5 ср (НРМС 2910) 11,52 мг, титана диоксид (Е171) 5,2866 мг, макрогол-400 1,08 мг, иидигокармин (EI32) 0,0054 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,108 мг).

В 1 таблетке 1000 мг содержится: активное вещество леветирацетам 1000,0 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 136,0 мг, повидон (PVP К-30) 32,0 мг, кроскармеллоза натрия 148,0 мг, магния стеарат 12,0 мг; пленочная оболочка Опадрай 03F18435 белый 36,0 мг (гипромеллоза 6 ср (НРМС 2910) 22,04 мг, титана диоксид (Е171) 6,62 мг, макрогол-3350 7,34 мг).

Показания к применению

Парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии

- Парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией.

- Миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией.

- Первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто (? 1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (< 1 /10000).

Инфекции и инвазии: очень часто назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - нанцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко -лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко -гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальная попытка, суицидальные мысли, психотическое расстройство, поведенческое расстройство, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто -диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь: нечасто - зуд. экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама. Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга. Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с профилем безопасности у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто. 3,4%), перепады настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%), летаргия (часто, 3,9%). У детей от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов но разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента -опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако, пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгоерочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Дозировка, как принимать Эпитерра (Epiterra)

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет. Начальная доза - 500 мг. разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 1 г (по 500 мг 2 раза в сутки).

Максимальная суточная доза - 3 г (по 1.5 г 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг. Начальная доза - 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза в

сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы - 3 г (по 1,5 г 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети старше б лет с массой тела менее 50 кг.

Начальная доза 20 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и у пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле.

Для мужчин:КК (мл/мин) = [ 140-возраст (годы)] х масса тела (кг) / 72 х концентрация креатинина (мг/дл)

Для женщин: полученное значение умножить на 0,85.

Затем КК коррелируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мнн/1,73м²) = КК (мл/мин) / ППТ (м²)

¹В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

КК может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей, используя формулу Шварца:

КК (мл/мин/1,73м²) = Рост (см) х ks / концентрация креатинина (мг/дл)

ks = 0,7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 60 мл/мин/1,73м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

Влияние на беременность

В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков.

Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований но безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилетических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в третьем триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако, в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения должно быть оценено с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Управление транспортом

Дополнительные указания при приеме Эпитерра

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25 - 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели. Применение препарата Эпитерра пациентами с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы (см. раздел "Способ применения"). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется провести исследование функции почек перед лечением.

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и иепсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии. Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

У пациентов, получающих лечение противоэпилептическими средствами (включая леветирацетам), были зарегистрированы случаи суицида, суицидальных попыток, суицидального мышления и поведения. В мета-анализе рандомизированных исследований противоэпилептических лекарственных препаратов под контролем плацебо было показано небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного риска неизвестен.

Таким образом, необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения, а также рассмотреть подходящее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует порекомендовать обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

При признаках депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства. Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Передозировка

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).

Как хранить препарат

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

3, 5 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Информация для врачей о препарате Эпитерра

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия леветирацетама до конца пе изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Так же леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях фокальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. У человека активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание происходит полностью и носит линейный характер. благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови (C_max) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) -43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодостунность составляет около 100%.

После приема леветирацетама в дозе 1 г максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1,3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл.

Распределение. Равновесная концентрация в плазме достигается через двое суток при двукратном приеме леветирацетама. Связь с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. Объем распределения (V_d) леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и IA2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов СУР1А2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов СУР2В6 и СУРЗА4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с левстирацетамом маловероятно.

Выведение. У взрослых период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита наряду с клубочковой фильтрацией путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Фармакокинетика в особых клинических случаях. У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3,1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушении функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут, C_max достигается через 0,5-1 ч. Т_1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела.

Взаимодействие с другими веществами

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза в день) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробепецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, метотрексат и т.д.) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.