Эндоксан® (Endoxan®)

Клинико-фармакологическая форма - циклофосфамид

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 200 мг, 500 мг, 1000 мг.

Описание препарата Эндоксан® (Endoxan®)

Белый кристаллический порошок.

Состав

В одном флаконе Эндоксан® 200 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 213,8 мг эквивалентно циклофосфамида безводного 200,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

В одном флаконе Эндоксан® 500 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 534,5 эквивалентно циклофосфамида безводного 500,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

В одном флаконе Эндоксан® 1000 мг содержится:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат 1069,0 мг эквивалентно циклофосфамида безводного 1000,0 мг; вспомогательные вещества: нет.

Показания к применению

Эндоксан® может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии. Кондиционирование перед трансплантацией костного мозга: тяжелая апластическая анемия, острый миело или лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз лейкоз. Острый или хронический лимфобластный/лимфоцитарный и миелогенный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга.

Эндоксан® применяется при герминогенных опухолей, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан® применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерунефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера и лечение реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания к применению

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, <10%); нечасто (> 0,1%, <1%); редко (> 0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, часто - фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитопения, анемия, очень редко - гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 дни лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом. Анемия обычно не развивается до тех пор, пока не будет проведено нескольких циклов лечения. Более тяжёлую миелосупрессию следует ожидать у пациентов, которым ранее назначалась химио- и/или радиотерапия, и у пациентов с почечной недостаточностью.

Существует ряд осложнений, таких как, тромбоэмболия, ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) или гемолитико-уремический синдром, которые также могут вызываться основным заболеванием, но частота которых может возрастать при проведении химиотерапии, включающей Эндоксан.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, мукозит, нечасто - анорексия, редко - стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, дегидратация, расстройства функции - печени, гепатит, очень редко - асцит, изъязвление, геморрагический колит, острый панкреатит, облитирующий эндофлебит печеночных вен, гепатомегалия, желтуха, активизация вирусного гепатита. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в монотерапии, у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция (рост волос начинается после завершения лечения препаратом, редко - сыпь, дерматит, воспаление кожи, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, ногтей, подошв стоп, зудящее воспаление эритема, пигментация кожи и изменение ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит, макрогематурия, очень редко - субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстециональное воспаление, фиброз, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия. Геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (в редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу). Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.

При применении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции, почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции, нечасто - пневмония, сепсис, очень редко - септический шок. У больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тахикардия, редко - аритмия, желудочковая аритмия, наджелудочковая аритмия, очень редко фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка, сердца, миокардит, перикардит. Кардиотоксичность отмечалась при введении высоких доз (120-240 мг/кг) препарата и/или в комбинации с другими картиотоксическими, лекарственными препаратами, например, антрациклинами и пентостатином. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие, к летальному исходу, эпизоды хронической сердечной недостаточности, обусловленные геморрагическим миокардитом. Индуцированная циклофосфамидом кардиотоксичность проявляется широким спектром эффектов от небольших изменений кровяного давления, изменений ЭКГ и аритмий до вторичной кардиомиопатии со сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и сердечной недостаточности, которые в очень редких случаях могут приводить к летальному исходу.

Клинические симптомы циклофосфамидной кардиотоксичности могут проявляться, например, болью в груди и приступами стенокардии.

Сообщалось о редких случаях желудочковой, наджелудочковой аритмий. Очень редко при проведении терапии Эндоксаном® возможно развитие фибрилляций предсердий или желудочков и остановка сердца. Сообщалось об очень редких случаях миокардита, перикардита и инфаркта миокарда. Усиление кардиотоксического действия также может возникать после предшествующей радиотерапии области сердца.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, отдышка, кашель, пневмонит (в т.ч. интерстициальный), хронический интерстициальный фиброз легких, токсический отек легких, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс синдром, гипоксия, легочная гипертензия. Фиброз лёгких с поздним началом может быть необратимым и приводить к смертельному исходу.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза, нарушение овуляции, аменорея, редко - стойкая олигоспермия, азооспермия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко вторичные опухоли, рак мочевого пузыря/миелодисплатические изменения, рак мочевыводящих путей, острый лейкоз; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, очень редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - расстройства овуляции, сниженные концентрации женских половых гормонов, редко - необратимые нарушения овуляции, очень редко синдром неадекватной секреции АДГ (антидиуретического гормона).

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, очень редко - судороги, парастезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, спутанность сознания.

Расстройства зрения: редко - нечёткое зрение, очень редко - нарушение зрения, конъюнктивит и отек глаз в связи с гиперчувствительностью.

Со стороны сосудистой системы: редко - кровотечение, очень редко - тромбоэмболия изменение артериального давления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - рабдомиолиз, спазм.

Местные реакции: очень часто - лихорадка, часто - озноб, астеническое состояние, утомляемость, слабость, недомогание, редко - боль в груди, очень редко - головная боль, боль, реакции в области введения, флебит, полиорганная недостаточность.

Травматические поражения и осложнения, обусловленные процедурой: очень редко - ретроспективный лучевой дерматит.

Дозировка, как принимать Эндоксан® (Endoxan®)

Эндоксан® должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов.

Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии.

Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:

Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида:

Эндоксан® 200 мг -10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида

Эндоксан® 500 мг - 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида

Эндоксан® 1000 мг - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор Эндоксана® добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора-натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем в соответствии с рекомендациями врача, например, до 500 мл.

Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.

Длительность лечения

В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность, лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента; лабораторных показателей, а также - восстановления количества клеток крови.

Особые рекомендации по дозированию

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекции доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50%. Циклофосфамид выводится при диализе.

Дети и подростки

Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Пожилые и ослабленные пациенты

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.

Влияние на беременность

Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что циклофосфамид, может обладать генотоксическим действием и применение беременными женщинами может повредить развитию плода. При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу прерывания беременности. После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии Эндоксаном® может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода.

Так как Эндоксан® попадает в грудное молоко, следует прервать грудное вскармливание во время лечения препаратом.

Управление транспортом

Учитывая возможность возникновения побочных эффектов при применении Эндоксана®, например, головокружение, спутанность сознания, (добавлено из ЦНС) тошнота, рвота, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о возможности пациента управлять автомобилем и механизмами.

Дополнительные указания при приеме Эндоксан®

Расстройства кровеносной и лимфатической системы/Исследования.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить общий анализ крови (особенно обращая внимание на содержания нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита. Перед каждым введением и через назначенный врачом интервал, а в случае необходимости ежедневно, определяют количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также содержание гемоглобина. Во время лечения должен выполняться регулярный контроль содержания лейкоцитов с интервалами 5-7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество лейкоцитов падает ниже 3000/мм³. За исключением случаев крайней необходимости циклофосфамид не следует назначать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500/мкл и/или тромбоцитов ниже 5000/мкл.

В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.

Также следует регулярно проверять мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов.

Расстройства иммунной системы.

Необходим тщательный мониторинг пациентов со сниженным иммунитетом (например, в случае сахарного диабета или хронических заболеваний печени или почек).

В большинстве случаев Эндоксан®, как и все другие цитостатики, следует применять с осторожностью у ослабленных или пожилых пациентов, а также у пациентов после радиотерапии.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Перед началом лечения следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции. Адекватное лечение месной (МНН: месна) или усиленная гидратация могут заметно снизить частоту и тяжесть токсичности в отношении мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациент опустошает мочевой пузырь во время терапии. При появлении в ходе лечения Эндоксаном® признаков цистита с микро- или макрогематурией терапию следует прекратить до нормализации этих показателей.

Пациенты с почечной недостаточностью должны тщательно наблюдаться во время терапии Эндоксаном®.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очевидно, что кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у пациентов в случае предшествующей лучевой, терапии в области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. В этой связи следует иметь в виду необходимость регулярного контроля концентрации электролитов, и особенно с осторожностью у пациентов с заболеванием сердца.

Расстройства со стороны пищеварительной системы.

С целью снижения частоты и тяжести тошноты и рвоты следует своевременно назначать противорвотные средства. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные приемом циклофосфамида; соответственно, пациентам, которым назначают циклофосфамид, следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

С целью предотвращения возникновения стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.

При наличии у пациентов еще до начала лечения печёночной недостаточности возможность применения в каждом отдельном случае должна быть оценена в соответствии с рекомендациями в разделе "Способ применения и дозы". Рекомендуется тщательное наблюдение таких пациентов. Злоупотребление алкоголем может повышать риск развития дисфункции печени.

Расстройства со стороны репродуктивной системы/Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Эндоксан® обладает мутагенным потенциалом, оказывает генотоксическое действие. Применение циклофосфамида может вызывать аномалии генотипа гамет у мужчин и женщин, поэтому в течение терапии и до шести месяцев после ее окончания мужчины и женщины должны избегать зачатия. В этот период сексуально активные мужчины и женщины должны использовать надежные методы контрацепции. Лечение мужчин может повышать риск необратимого бесплодия, поэтому пациентов необходимо информировать о возможности консервации спермы перед началом лечения.

Местные реакции.

Поскольку цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая происходит главным образом в печени, существует лишь незначительный риск повреждения ткани в случае случайного паравенозного введения раствора циклофосфамида.

Замечание: если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, инъекцию следует немедленно прекратить, аспирационно удалить паравазат с помощью установленной в этом месте канюли, промыть область 9 % раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.

Исследования.

У больных сахарным диабетом следует регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.

Передозировка

Поскольку специфический антидот для циклофосфамида неизвестен, при применении Эндоксана® рекомендуется соблюдать особую осторожность. Циклофосфамид выводится при диализе. В этой связи для лечения преднамеренной или случайной передозировки, или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5-11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6-часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате. В случае передозировки следует ожидать в числе прочих развития миелосупрессии, представленной главным образом лейкопенией. Тяжесть и длительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. При необходимости проводится частая проверка количества кровяных телец. В случае развития нейтропении требуется профилактика инфекций, а при их возникновении необходимо адекватное лечение антибиотиками. При развитии тромбоцитопении должно быть обеспечено возмещение тромбоцитов в соответствии с потребностями. Важно, чтобы во избежание уротоксических эффектов была проведена обязательная профилактика цистита месной (МНН: месна).

Как хранить препарат

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Эндоксан®, 200 мг. Белый кристаллический порошок во флаконах из бесцветного стекла (тип I или тип III, ЕР) вместимостью 20 мл с серыми пробками с колпачком: низ - алюминий, верх - синий.

Эндоксан®, 500 мг. Белый кристаллический порошок во

Информация для врачей о препарате Эндоксан®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к производным азотистого иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Содержание циклофосфамида и его метаболитов в крови после однократного внутривенного введения существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме до 72 часов.

Циклофосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo.

Содержание препарата в крови после внутривенного введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием при участии микросомальных ферментов печени, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-гидроксицикло-фосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие нетоксическим действием. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25 % введенной дозы выводится почками в неизменном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.

Взаимодействие с другими веществами

При применении циклофосфамида может усиливаться способность производных сульфонилмочевины снижать содержание глюкозы в крови, а также миелосупрессивное действие при одновременном применении с аллопуринолом и гидрохлоротиазидом. Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.

Поскольку циклофосфамид обладает иммунодепрессивным действием, можно ожидать снижение ответа пациентов на вакцинацию; введение живых ослабленных вирусных вакцин может сопровождаться вакцин-индуцированной инфекцией.

Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приёму Эндоксана® (особенно перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.

При сопутствующем применении деполяризирующих миорелаксантов (например, суксаметония) , следствием снижения концентрации псевдохолинэстеразы может пролонгированное апноэ.

Сопутствующее применение хлорамфеникола приводит к удлинению периода полувыведения циклофосфамида и замедлению его метаболизма.

Применение антрациклинов и пентостатина может повышать вероятность кардиотоксичности циклофосфамида. Усиление кардиотоксического действия может также иметь место после предшествующей радиотерапии области сердца.

Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.

Поскольку грейпфрут содержит вещество, которое может тормозить активацию циклофосфамида и тем самым снижать его эффективность, пациенты не должны употреблять грейпфрут в пищу или пить грейпфрутовый сок.

В отдельных сообщениях сообщалось о предположении о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, которым назначали, цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста).

Возможное взаимодействие с азатиоприном, приводящее к некрозу печени, было обнаружено у трех пациентов после назначения Эндоксана® с предшествующей терапией азатиоприном.

Известно, что азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) ингибируют изоферменты цитохрома Р450, метаболизирующие циклофосфамид. Сообщалось о высокой токсичности метаболитов Эндоксана® среди пациентов принимающих итраконазол.

У пациентов, получающих высокие дозы Эндоксана® менее чем за 24 часа после приема высоких доз бисульфана, может наблюдаться снижение клиренса и удлинение элиминации продуктов метаболизма циклофосфамида. Это может привести к увеличению случаев вено-окклюзивных заболеваний и мукозитов.

У пациентов, получающих Эндоксан® и циклоспорин, была обнаружена меньшая концентрация последнего в сыворотке, чем у пациентов, получающих только циклоспорин. Такое взаимодействие может приводить к увеличению случаев реакции "трансплантат против хозяина".

Назначение высоких доз Эндоксана® и цитарабина в один день, т.е. в очень короткий промежуток времени, может существенно увеличить кардиотоксичность, принимая во внимание, что каждый из этих препаратов обладает собственной кардиотоксичностью.

Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами Эндоксана® приводит к увеличению площади под кривой "концентрация-время".

Было выявлено сильное ингибирование биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема Эндоксана®. Следует учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном назначении.