Целзентри® (Celsentri®)

Клинико-фармакологическая форма - маравирок

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 300 мг.

Описание препарата Целзентри® (Celsentri® )

Дозировка 150 мг: голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "150 MVC" на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.

Дозировка 300 мг: голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300 MVC" на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.

Состав

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания к применению

- Гиперчувствительность к маравироку или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

- Аллергия на арахис или сою.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований фазы IIb-III с участием взрослых пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях фазы IIb -III, являлись тошнота, диарея, утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (? 1/100 и < 1/10).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (? 1/1 000 и <1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от степени воздействия препарата.

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационный период

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, обычно через 2-6 недель после начала терапии. Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией.Описание отдельных нежелательных реакций

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако время до развития указанных явлений варьирует, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.

Отклонения лабораторных показателей

Таблица 3. Частота встречаемости ? 1 % для отклонений 3-4 степени (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных испытаний без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 недель)

* - % от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя;

ВГН - верхняя граница нормы;

ОБТ - оптимизированная базовая терапия.

Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 недель, а фаза наблюдения - до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные явления инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.

При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3 и 4 степени (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.

Дозировка, как принимать Целзентри® (Celsentri® )

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В начале лечения препаратом Целзентри^® следует принять во внимание следующее:

- Для надлежащего применения маравирока необходимо проведение теста на тропизм методом количественного анализа, валидированным должным образом и обладающим требуемой чувствительностью.

- Маравирок не рекомендуется применять у пациентов с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1, так как в данной группе пациентов не была продемонстрирована эффективность препарата в исследовании фазы II.

Препарат Целзентри® можно принимать независимо от приема пищи.

В настоящее время отсутствуют данные о повторном применении препарата Целзентри* у пациентов, у которых на данный момент определяется только ССИ5-тропный ВИЧ-1, но в анамнезе имеется неудача лечения препаратом Целзентри® (или другими антагонистами CCR5) двойного/смешанного или СХСR4-тропного ВИЧ-1. Отсутствуют данные относительно перехода от применения лекарственного препарата другого антиретровирусного класса к применению препарата Целзентри® у пациентов с вирусной супрессией. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных способов лечения.

Взрослые

Рекомендованная доза маравирока составляет 150, 300 или 600 мг два раза в сутки в зависимости от взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами или другими лекарственными средствами (см. таблицу 1 и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования у взрослых

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Целзентри® у детей в возрасте младше 18 лет не установлены, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Целзентри ^® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Целзентри® следует применять в дозе 150 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин), если данные пациенты одновременно принимают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как:

- ИП ВИЧ, бустированные ритонавиром (исключая типранавир + ритонавир);

- кобицистат;

- итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин;

- телапревир, боцепревир.

Препарат Целзентри^® следует применять с осторожностью у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показали незначительное увеличение среднего значения Сmах маравирока, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Тем не менее, маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние на беременность

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Целзентри® на фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.

Беременность

Значимые клинические данные о применении препарата Целзентри ® во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Препарат Целзентри ® следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.

Управление транспортом

Исследования по оценке влияния маравирока на способность выполнять задачи, которые требуют принятия решений, двигательных или когнитивных навыков, не проводились. Тем не менее, пациентов следует предупредить о возможном развитии симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, после приема маравирока. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем, езда на велосипеде или работа с механизмами.

Дополнительные указания при приеме Целзентри®

Нарушение функции печени

У пациентов со значительными сопутствующими нарушениями функции печени специальные исследования по оценке безопасности и эффективности маравирока не проводились.

При применении маравирока отмечались случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими проявлениями. Кроме того, в ходе исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с предшествующим опытом лечения наблюдалось повышение частоты встречаемости нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышение частоты встречаемости отклонений функциональных печеночных тестов 3^4 степени тяжести по шкале ACTG. У пациентов, ранее не получавших терапию, случаи нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей отмечались нечасто, и их частота встречаемости была сопоставима между группами лечения. У пациентов с изначально существовавшими заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может отмечаться повышение частоты нарушений функции печени, поэтому следует проводить наблюдение за такими пациентами в соответствии со стандартной практикой.

У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, зудящая сыпь, эозинофилия или повышение уровня IgE), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении применения маравирока. Данные по применению препарата у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С ограничены, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. В случае сопутствующего применения противовирусных препаратов для лечения гепатита В и/или С необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

Опыт применения маравирока у пациентов со сниженной функцией печени ограничен, в связи с чем у таких пациентов следует применять маравирок с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая тяжелые и потенциально угрожающие жизни, были в большинстве случаев описаны у пациентов, принимающих маравирок одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать подобные реакции. Эти реакции включали сыпь, лихорадку, в ряде случаев - нарушение функций органов и печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение маравирока и других подозреваемых препаратов в случае возникновения признаков или симптомов тяжелой кожной реакции или реакции гиперчувствительности. Следует контролировать клиническое состояние пациента, проводить биохимический анализ крови и при необходимости начать соответствующее симптоматическое лечение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные по применению маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно­сосудистой системы ограничены; по этой причине следует соблюдать особую осторожность при лечении таких пациентов маравироком. В базовых исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, явления ишемической болезни сердца встречались чаще у пациентов, получавших маравирок, по сравнению с группой плацебо (11 в течение 609 пациенто-лет в сравнении с 0 в течение 111 пациенто-лет последующего наблюдения). У пациентов, ранее не получавших лечение, частота встречаемости данных явлений была одинаково низкой при лечении маравироком и препаратом сравнения (эфавиренз).

Ортостатическая гипотензия

При применении маравирока в исследованиях с участием здоровых добровольцев в дозах, превышающих рекомендованные, были отмечены случаи симптоматической ортостатической гипотензии с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо. Следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у пациентов, имеющих факторы риска или эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе, или у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных реакций, которые могут быть вызваны ортостатической гипотензией.

Нарушение функции почек

Повышенному риску развития ортостатической гипотензии могут быть подвержены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые получают лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ИП ВИЧ и маравироком. Данный риск обусловлен потенциальным повышением максимальной концентрации маравирока при его совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ИП ВИЧ у таких пациентов.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к появлению серьезной клинической симптоматики или обострению уже существующих симптомов. Обычно такие реакции возникали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами таких реакций являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Следует проводить оценку любых симптомов воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время их первичных проявлений варьировало в более широких пределах, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Влияние на иммунитет

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 потенциально могут ослаблять иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции. Частота встречаемости СПИД-индикаторных инфекций была сходной между группой маравирока и группой плацебо в базовых исследованиях.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокие значения индекса массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Тропизм

Маравирок следует применять исключительно в тех случаях, когда с помощью надлежащим образом валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной/смешанный тропизм). В клинических исследованиях маравирока использовалась методика Monogram Trofile. Тропизм вируса невозможно спрогнозировать на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1 инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому лечение необходимо начинать незамедлительно после определения тропизма.

Было показано, что фоновая резистентность к другим классам антиретровирусных препаратов у ранее неопределяемого CXCR4-тропного вируса минорной популяции сходна с таковой у CCR5-тропного вируса.

На основании результатов клинического исследования у пациентов, ранее не получавших лечение, применение маравирока у таких пациентов не рекомендуется.

Коррекция дозы

Врач должен убедиться, что доза маравирока скорректирована должным образом при совместном применении с мощными ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как данные препараты могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока. Следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению других антиретровирусных лекарственных препаратов, применяемых совместно с препаратом Целзентри®.

Информация для пациентов

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности во избежание передачи ВИЧ.

Соевый лецитин

Препарат Целзентри® содержит соевый лецитин.

Применение препарата Целзентри® при наличии гиперчувствительности к арахису или сое противопоказано.

Препарат Целзентри® следует применять с осторожностью при:

- сердечно-сосудистых заболеваниях или повышенном риске развития сердечно­сосудистых заболеваний;

- сопутствующем гепатите В или С (в связи с недостаточностью данных о применении у таких пациентов);

- нарушении функции печени (в связи с незначительным опытом применения у таких пациентов);

- нарушении функции почек тяжелой степени у пациентов с наличием факторов риска развития ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении препаратов, приводящих к снижению артериального давления, в связи с риском развития у данных пациентов ортостатической гипотензии;

- наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванных ортостатической гипотензией;

- тяжелой почечной недостаточности с одновременным применением бустированных ИП ВИЧ (таких как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром) (в связи с риском развития ортостатической гипотензии);

- одновременном приеме флуконазола.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Целзентри® со следующими препаратами:

- фосампренавир + ритонавир;

- рифампицин + эфавиренз;

зверобой продырявленный и препараты, его содержащие.

Передозировка

Симптомы и признаки

Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающей дозу нежелательной реакцией являлась ортостатическая гипотензия.

У собак и обезьян при концентрации препарата в плазме крови, в 6 и 12 раз (соответственно) превышающей ожидаемую концентрацию у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 300 мг два раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако в клинических исследованиях фазы III при применении рекомендованной дозы маравирока, а также в специальном фармакокинетическом исследовании по оценке способности маравирока вызывать удлинение интервала QT, не наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QT по сравнению с применением только ОБТ.

Лечение

Специфический антидот для лечения передозировки маравироком не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию, в том числе сохранение пациентом горизонтального положения, тщательное наблюдение за жизненно важными показателями пациента, измерение артериального давления и проведение ЭКГ.

При наличии показаний удаление неабсорбированного активного маравирока может быть достигнуто вызыванием рвоты. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательная мера для удаления неабсорбированного действующего вещества. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью его выведения может быть использован диализ. Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при их наличии.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток в блистер из ПВХ/фольги алюминиевой. По 180 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с защитной прокладкой из алюминиевой фольги и полиэтилена, с навинчивающейся крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми.

По 3, 6,

Информация для врачей о препарате Целзентри®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Маравирок принадлежит к классу препаратов-антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. У человека маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Противовирусная активность in vitro

Маравирок не обладает противовирусной активностью in vitro в отношении вирусов, которые способны использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-TponHbie вирусы, в целом именуемые ниже "CXCR4-TponHbiMH" вирусами). Скорректированное значение ЭК₉₀ (эффективная концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 %) в сыворотке крови в 43 первичных клинических изолятах ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06- 10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами. Противовирусная активность маравирока в отношении ВИЧ-2 не изучалась.

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не проявлял антагонизм к ряду нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, а также к ингибитору слияния ВИЧ - энфувиртиду.

Механизмы уклонения вируса

Уклонение вируса от воздействия маравирока может происходить двумя способами: за счет проявления ранее существовавшего вируса, способного использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы, связанные с препаратом (CCR5-тропный вирус).

Резистентность in vitro

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны in vitro в результате нескольких пассажей двух CCR5-тропных вирусов (0 лабораторных штаммов, 2 клинических изолята). Резистентные к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсия CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходила.

Фенотипическая резистентность. Кривые "концентрация-эффект" для резистентных к маравироку вирусов были фенотипически охарактеризованы кривыми, которые не достигали 100 % ингибирования в испытаниях с использованием серии разведений маравирока (<100% максимального значения показателя ингибирования (МПИ)). Традиционно применяемая кратность изменения отношения ИК₅₀/ИК₉₀ была непригодна для оценки фенотипической резистентности, так как ее значения в некоторых случаях оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность. Было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gpl20 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах отличалось. Поэтому связь этих мутаций с чувствительностью других вирусов к маравироку неизвестна.

Перекрестная резистентность. Все клинические изоляты ВИЧ-1, резистентные к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, проявляли чувствительность к маравироку в культуре клеток. Резистентные к маравироку вирусы, возникавшие in vitro, оставались чувствительными к ингибитору слияния ВИЧ энфувиртиду и к ингибитору протеазы ВИЧ саквинавиру.

Резистентность in vivo: пациенты, ранее получавшие терапию

В базовых исследованиях (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6 % пациентов в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 недель) происходило изменение тропизма с CCR5 на CXCR4, либо на двойной/смешанный.

- Неудача терапии при наличии CXCRA-mponuногo вируса

CXCR4-тропный вирус был обнаружен при неудаче лечения примерно у 60 % пациентов, получавших терапию маравироком, по сравнению с 6 % пациентов в группе применения плацебо и оптимизированной базовой терапии (ОБТ). Для исследования вероятного происхождения CXCR4-тропного вируса на фоне лечения был проведен углубленный клональный анализ вируса, выделенного у 20 репрезентативных пациентов (16 пациентов из группы маравирока и 4 пациента из группы плацебо + ОБТ) с выявленным CXCR4- тропным вирусом при неудаче терапии. Данный анализ показал, что CXCR4-тропный вирус происходит от изначально существовавшего источника CXCR4-тропного вируса, не обнаруженного при исходной оценке, а не в результате мутации CCR5-тропного вируса, присутствовавшего при исходной оценке. В ходе анализа тропизма после неудачи терапии маравироком при наличии CXCR4-тропного вируса у пациентов с CCR5-тропным вирусом при исходной оценке было показано, что популяция вируса возвращалась к CCR5-тропизму у 33 из 36 пациентов при последующем наблюдении в течение более 35 дней.

На основании имеющихся данных установлено, что на момент неудачи лечения при наличии CXCR4-тропного вируса характер резистентности к другим антиретровирусным препаратам имеет сходство с таковым в CCR5-тропной популяции в начале исследования. Следовательно, при выборе схемы лечения следует учитывать, что вирусы, входящие в ранее не выявленную CXCR4-тропную популяцию (т.е. второстепенная вирусная популяция), имеют такой же характер резистентности, как и CCR5-тропная популяция.

- Неудача терапии при наличии CCR5-mponного вируса

Фенотипическая резистентность. В случае неэффективного лечения маравироком у пациентов с CCR5-тропным вирусом у 22 из 58 пациентов был выявлен вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У остальных 36 пациентов не были обнаружены признаки наличия вируса с пониженной чувствительностью по результатам исследовательских вирусологических анализов в репрезентативной группе. В последней группе были отмечены признаки, коррелирующие с низким уровнем приверженности к терапии (низкие и переменные уровни лекарственного препарата и, во многих случаях, высокий расчетный показатель остаточной чувствительности к ОБТ). У пациентов с неудачей терапии при наличии только ССR5-тропного вируса маравирок может считаться все еще активным, если значение МПИ составляет ? 95 % (по результатам теста PhenoSense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением МПИ < 95 % не определена.

Генотипическая резистентность. На сегодняшний день характерная(ые) мутация(и) не установлена(ы). Для относительно небольшого количества пациентов терапия, включающая маравирок, была неэффективна в связи с развитием фенотипической резистентности (т.е. способности к использованию связанных с препаратом CCR5 рецепторов с МПИ <95%). Тем не менее, замены аминокислот gp120, выявленные у данных вирусов, зависят от условий каждого конкретного случая и сами по себе не поддаются прогнозированию в отношении чувствительности к маравироку.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция маравирока вариабельна и характеризуется множественными пиками. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь таблетки маравирока в дозе 300 мг средняя пиковая концентрация маравирока в плазме крови достигается через 2 ч (диапазон 0,5-4 ч). При приеме маравирока внутрь в диапазоне доз от 1 до 1200 мг его фармакокинетика имеет независимый от дозы характер. Абсолютная биодоступность маравирока при приеме в дозе 100 мг составляет 23 %, предполагаемая биодоступность для дозы 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина.

У взрослых здоровых добровольцев применение таблеток маравирока в дозе 300 мг одновременно с жирной пищей во время завтрака сопровождалось уменьшением С_mах и AUC маравирока на 33 %. В исследованиях по оценке применения препарата в форме таблеток было показано, что при более высоких дозах влияние приема пищи уменьшается. В исследованиях по оценке применения маравирока в форме таблеток у взрослых пациентов, в которых была продемонстрирована эффективность/противовирусная активность и безопасность маравирока, ограничения по приему пищи не вводились. Таким образом, маравирок в форме таблеток можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Распределение

Маравирок связывается (примерно на 76 %) с белками плазмы крови человека и характеризуется умеренным сродством к альбумину и альфа-1 кислому гликопротеину. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.

Метаболизм

В исследованиях у человека и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов было продемонстрировано, что маравирок преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые практически неактивны в отношении ВИЧ-1. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм маравирока. Также в исследованиях in vitro было показано, что полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не вносят существенный вклад в метаболизм маравирока.

После однократного приема внутрь в дозе 300 мг маравирок является основным циркулирующим веществом в плазме крови (примерно 42 % радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом (примерно 22 % радиоактивной фракции) у человека является вторичный амин, образованный в ходе N-дезалкилирования. Этот полярный метаболит не обладает значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и составляют незначительную часть радиоактивной фракции плазмы крови.

Выведение

Было проведено исследование массового баланса и выведения при применении однократной дозы маравирока 300 мг, меченого ¹⁴С. Примерно 20 % радиоактивной фракции выводилось почками, а 76%-через кишечник в течение 168 ч. Маравирок являлся основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % дозы) и кале (в среднем 25 % дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составлял 13,2 ч, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего и почечного клиренса составляли 44,0 л/ч и 10,2 л/ч соответственно.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

При проведении популяционного анализа результатов исследований фазы I/IIa и фазы III (возраст 16-65 лет) влияние возраста на фармакокинетику маравирока выявлено не было. Фармакокинетика маравирока у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Проведено исследование фармакокинетики маравирока при однократном приеме в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 6). Средние геометрические значения AUC_inf (КВ%) для маравирока составляли: у здоровых добровольцев (нормальная функция почек) - 1348,4 нг?ч/мл (61 %); у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 4367,7 нг?ч/мл (52 %); у пациентов с ТСПН - 2677,4 нг?ч/мл (40 %) (прием дозы после диализа) и 2805,5 нг?ч/мл (45 %) (прием дозы перед диализом). Значения С_mах (КВ%) составляли: у здоровых добровольцев (нормальная функция почек) - 335,6 нг/мл (87 %); у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 801,2 нг/мл (56 %); у пациентов с ТСПН - 576,7 нг/мл (51 %) (прием дозы после диализа) и 478,5 нг/мл (38 %) (прием дозы перед диализом). Диализ оказывал минимальное влияние на экспозицию маравирока у пациентов с ТСПН. В исследованиях с однократным приемом маравирока в дозе 300 мг его экспозиция у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и ТСПН находилась в том же диапазоне, что и у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. В связи с этим отсутствует необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек, принимающих маравирок без мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Кроме того, в данном исследовании было проведено сравнение фармакокинетики маравирока при многократном применении в комбинации с саквинавиром/ритонавиром в дозе 1000/100 мг два раза в сутки в течение семи дней (сочетание с мощным ингибитором изофермента CYP3A4) у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина >50 и ?80 мл/мин, n = 6) и нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ?30 и ?50 мл/мин, n = 6) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 6). Пациенты получали маравирок в дозе 150 мг с различным интервалом (здоровые добровольцы - каждые 12 ч; пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести - каждые 24 ч; пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести - каждые 48 ч). Средняя концентрация (C_avg) маравирока в течение 24 ч составляла 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл и 223,7 нг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени тяжести и нарушением функции почек средней степени тяжести соответственно. C_avg маравирока через 24-48 ч у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести была ниже (C_avg = 32,8 нг/мл). Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (и с экстраполяцией на пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести) частота дозирования, превышающая 24 ч, может привести к недостаточной экспозиции препарата в интервале 24-48 ч. Взрослым пациентам с нарушением функции почек, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендовано применение маравирока в дозе 150 мг каждые 24 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Проведено исследование фармакокинетики маравирока при однократном приеме в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, n = 8) и средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью, n= 8) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 8). Средние геометрические значения С_тах и площади под кривой "концентрация-время" до последнего измерения (AUC_last) были на 11 % и 25 % соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и на 32 % и 46 % соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Влияние нарушения функции печени средней степени тяжести может быть недооценено в связи с небольшим количеством данных, полученных от пациентов со сниженной метаболической активностью, и с повышенным почечным клиренсом у таких пациентов, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Другие характеристики пациентов

Расовая принадлежность. Объединенные данные популяционного анализа фармакокинетики в фазе I/IIа показали, что экспозиция у представителей монголоидной расы (n = 95) была на 26,5 % выше по сравнению с представителями других рас (n= 318). Однако в исследовании по оценке фармакокинетических различий между пациентами европеоидной расы (n = 12) и монголоидной расы (n = 12) не были выявлены различия между этими двумя популяциями. Данные популяционного анализа фармакокинетики у всех пациентов, которые принимали маравирок в исследовании MERIT, показали статистически значимое различие в экспозиции: на 17,5% более высокая экспозиция наблюдалась у объединенной группы пациентов негроидной расы (n=143) и других пациентов (n = 35) по сравнению с объединенной группой пациентов европеоидной расы (n = 327) и монголоидной расы (n=10). Результаты исследования фазы I с участием здоровых добровольцев показали более высокий уровень экспозиции маравирока у представителей негроидной расы (17%) по сравнению с представителями европеоидной расы с таким же генотипом CYP3A5 (при отсутствии аллеля CYP3A5*1). Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Пол. Результаты популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных, полученных в фазе I/IIа, показали, что пол не оказывает влияние на концентрацию маравирока (женщины составляли 23,2 % общей популяции; n= 96). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакогеномика

Влияние генотипа CYP3А5 на экспозицию маравирока не считается клинически значимым, и коррекция дозы маравирока в зависимости от генотипа CYP3A5, расовой или этнической принадлежности не требуется.

Взаимодействие с другими веществами

Маравирок метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Маравирок также является субстратом Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и MRP2 in vitro. Совместное применение маравирока с лекарственными препаратами-индукторами этих ферментов и переносчиков может снижать концентрацию маравирока в плазме крови и ослаблять его терапевтический эффект. Совместное применение маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими эти ферменты и этих переносчиков, может повышать концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем применении маравирока с мощными ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы маравирока. Более подробная информация относительно сопутствующего применения лекарственных препаратов представлена ниже (см. таблицу 4).

В исследованиях in vitro было показано, что маравирок в клинически значимых концентрациях не обладает угнетающим действием в отношении ОАТР1В1, MRP2 или какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику мидазолама и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) или на соотношение бр-гидроксикортизол/кортизол в моче, что указывает на отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. Несмотря на отсутствие угнетения изофермента CYP2D6 in vitro, применение маравирока в дозе 600 мг один раз в сутки приводило к увеличению метаболического соотношения дебризохина, однако при применении 300 мг два раза в сутки данный эффект отсутствовал. В связи с этим при более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможность угнетения изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов является низкой.

При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4 почечный клиренс маравирока составляет примерно 23 % от общего клиренса. Поскольку задействованы и пассивный, и активный механизмы, существует вероятность конкуренции маравирока за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками. Однако в исследованиях in vitro было показано, что маравирок в клинически значимых концентрациях не является субстратом и не обладает угнетающим действием в отношении основных ингибиторов почечного поглощения (ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, OCTN1 и OCTN2). Также при совместном применении маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм - ингибитор катионного транспорта в почках) не было подтверждено влияние этих препаратов на фармакокинетику маравирока. Кроме того, совместное применение маравирока с ламивудином + зидовудином не продемонстрировало влияние маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс).

Маравирок ингибирует Р-гликопротеин in vitro (ИК50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительное влияние на фармакокинетику дигоксина in vivo. Нельзя исключить вероятность увеличения экспозиции субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата под воздействием маравирока.

Таблица 4. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по их дозированию у взрослых пациентов