Блинцито (Blincyto)

Клинико-фармакологическая форма - блинатумомаб

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мкг.

Описание препарата Блинцито (Blincyto)

Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.

Восстановленный раствор: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Раствор стабилизатора: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Состав

Каждый флакон с препаратом содержит:

Активный ингредиент: блинатумомаб - 35 мкг;

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид - сколько потребуется для корректировки pH до 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит:

лимонной кислоты моногидрат - 52,5 мг, лизина гидрохлорид - 2283,8 мг, полисорбат 80 - 10 мг, натрия гидроксид - qs до pH до 7,0, вода для инъекций - qs до 10 мл.

Показания к применению

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Противопоказания к применению

- Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому компоненту препарата;

- тяжелая степень почечной недостаточности;

- тяжелая степень печеночной недостаточности;

- беременность;

- период грудного вскармливания.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать во время лечения препаратом Блинцито, включают: неврологические явления, инфекции, синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и нейтропению/фебрильную нейтропению.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (возникающими у > 20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n = 475)) были: гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор, гипокалиемия, диарея и озноб.

Нежелательные реакции представлены ниже по классам систем органов и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой нежелательной реакции в объединенных данных клинических исследований (N = 475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

^а Дополнительная информация приведена в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций"

^b группа терминов высокого уровня по MedDRA (MedDRA версии 16.1)

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические явления

Примерно у 50% пациентов сообщаюсь о развитии одной или нескольких неврологических нежелательных реакций (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением центральной нервной системы. Серьезные неврологические нежелательные реакции наблюдались у менее 20% пациентов, из которых наиболее распространенным были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщалось об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (> 90%) были клинически обратимыми. Медиана времени до начат неврологического явления составила 9 дней. Клинический контроль неврологических явлений описан в разделе "Особые указания".

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Блинцито, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусы Джона Каннингема (JC) и полиомы (ВК)). У пациентов с функциональным статусом ECOG ?2 наблюдались серьезные инфекции с более высокой частотой, но сравнению с пациентами со статусом ECOG < 2. Клинический контроль инфекций описан в разделе "Особые указания".

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

Серьезные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2% пациентов с медианой времени до начала 2 дня. Клинический контроль СВЦ описан в разделе "Особые указания".

Повышение концентрации ферментов печени

Приблизительно у 30% пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции, такие как повышение АЛТ, повышение ACT и повышение билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения препаратом Блинцито и не требовала приостановления или прекращения лечения препаратом Блинцито. Нежелательные реакции со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии препарата Блинцито. Клинический контроль повышения концентраций ферментов печени описан в разделе "Особые указания".

Детская популяция

Опыт применения у детей ограничен. Препарат Блинцито оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем синдроме высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдроме лизиса опухоли (СЛО) при применении дозы, выше рекомендованной взрослым пациентам (см. раздел "Особые указания").

Острый лимфобластный лейкоз у детей

Нежелательные реакции у детей, получающих препарат Блинцито, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. Нежелательные реакции, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией:

Другие особые популяции

В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (? 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Опыт пострегистрационного применения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие и смертельные нежелательные явления (см. раздел "Особые указания").

Дозировка, как принимать Блинцито (Blincyto)

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начало всех последующих циклов и повторное начало лечения (например, если лечение прервано на 4 или более часов), необходимо проводить под контролем врача или с госпитализацией.

Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов.

Режим дозирования

Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Рекомендованные суточные дозы в зависимости от веса пациента приведены в таблице 1. Пациенты весом 45 кг и более получают фиксированную дозу, для пациентов весом менее 45 кг доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела (ППТ).

Таблица 1. Рекомендованные дозы препарата Блинцито

Один цикл лечения препаратом Блинцито составляет 28 дней (4 недели) непрерывной внутривенной инфузии, с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом влечении.

Рекомендации по премедикации и дополнительной лекарственной терапии

До и во время терапии препаратом Блинцито, рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии для предотвращения рецидива ОЛЛ со стороны центральной нервной системы.

Дополнительные рекомендации по премедикации приведены ниже:

Предварительная фаза лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой

У пациентов с ? 50% бластных клеток в костном мозге или с количеством лейкозных бластов в периферической крови > 15000/мкл следует назначать дексаметазон (не превышая 24 мг/день).

Коррекция дозы

Если прерывание лечения по причине развития нежелательного явления длилось не более 7 дней, следует возобновить цикл до завершения в общей сложности 28 дней инфузии, включая дни до и после прерывания этого цикла. Если отмена препарата по причине развития нежелательного явления длилась более 7 дней, следует начать новый цикл.

На основании Общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ). Степень 3 - тяжелые и Степень 4 - жизнеугрожающие.

Особые инструкции по применению и обращению

ПРИМЕЧАНИЕ: 1 упаковка содержит 1 флакон препарата Блинцито и 1 флакон раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий.

- Добавьте раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в предварительно заполненный инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида. В упаковке препарата Блинцито поставляется раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий, используемый для покрытия предварительно заполненного инфузионного пакета перед добавлением восстановленного препарата Блинцито, чтобы предотвратить адгезию препарата Блинцито к инфузионному пакету и инфузионным линиям.

Перед приготовлением убедитесь, что подготовлены следующие материалы:

- 1 или более упаковок препарата Блинцито, необходимые для каждой дозы (используйте 1 упаковку, если иное не указано ниже)

Пациенты весом 45 кг и более

Пациенты весом менее 45 кг

Следующие материалы также требуются, но не включены в комплект:

- Материалы для приготовления инфузионного пакета объемом 270 мл с 0,9% раствором натрия хлорида

- Стерильная вода для инъекций, без консервантов

- Стерильные одноразовые шприцы

- Игла(ы) размером от 21 до 23 (рекомендуется)

- Инфузионные линии из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ. или ЭВА со стерильным, апирогенным, встроенным фильтром 0,2 мкм с низким связыванием с белками плазмы. Убедитесь, что инфузионная линия совместима с инфузионным насосом.

Восстановление препарата Блинцито и приготовление инфузионного пакета препарата Блинцито

Восстановление препарата Блинцито

1. Добавьте 3 мл стерильной воды для инъекций без консервантов, направляя стерильную воду для инъекций без консервантов на стенку флакона с препаратом Блинцито, а не непосредственно на лиофилизированный порошок (доведя до итоговой концентрации препарат Блинцито 12,5 мкг/мл). Не используйте дли восстановления препарата Блинцито раствор стабилизатора для приготовлении раствора для инфузий.

2. Осторожно вращайте флакон, избегая избыточного ценообразования. Не встряхивайте.

3. Во время восстановления и перед инфузией визуально изучите восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменение цвета. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета. Не используйте раствор, если он мутный или содержит осадок.

Приготовление инфузионных пакетов препарата Блинцито

Проверьте назначенную дозу и продолжительность инфузии для каждого инфузионного пакета препарата Блинцито. Используйте конкретные объемы, приведенные в таблицах 2-4, для приготовления инфузионного пакета препарата Блинцито, чтобы минимизировать ошибки в расчете:

- Таблица 2 для пациентов весом 45 кг и более;

- Таблицы 3 и 4 для пациентов с весом менее 45 кг.

1. Асептически перенесите 270 мл 0,9% натрии хлорида в инфузионный пакет до перенесения раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито. Используйте только инфузионные пакеты/кассеты насоса из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ или ЭВА.

2. Асептически перенесите 5,5 мл раствора стабилизатора для приготовления раствора дли инфузий в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрии хлорида. Осторожно перемешайте содержимое пакета, избегая ценообразования. Выбросьте оставшийся флакон от раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий.

3. Асептически перенесите восстановленный препарат Блинцито в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида и раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий. Осторожно перемешайте содержимое пакета, избегая ценообразования. Конкретные объемы восстановленного препарата Блинцито приведены в таблицах 2-4.

4. В асептических условиях подсоедините инфузионную линию к пакету для в/в введения с проходным стерильным фильтром 0,2 мкм.

5. Удалите воздух из инфузионного пакета. Это особенно важно для использования с амбулаторным инфузионным насосом. Заправьте инфузионную линию только приготовленным раствором дли инфузий. Не заправляйте инфузионную линию 0,9% раствором натрия хлорида.

6. Если раствор не используется сразу, его хранят при температуре от 2 °С до 8 °С (см. раздел "Срок годности").

Таблица 2. Дли пациентов весом 45 кг и более: объем 0,9% натрия хлорида, раствора стабилизатора дли приготовлении раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

^а 2 упаковки препарата Блиннито для приготовления дозы 9 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час и 28 мкг/день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час

^b 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час

^с 4 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час

Таблица 3. Для пациентов весом менее 45 кг: для дозы 5 мкг/м²/день объем 0,9% натрии хлорида, раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

Таблица 4. Для пациентов весом менее 45 кг: для дозы 15 мкг/м²/день объем 0,9% натрия хлорида, раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий и восстановленного препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

^а 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час, для пациентов с ППТ больше 1,09 м²

^b 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ больше 1,39 м²

^c 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 72 часа со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ 0,70 м²-1,39 м²

^d 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ больше 0,99 м²

^е 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ 0,50 м²-0,99 м²

Способ введения

См. инструкции по обращению и приготовлению лекарственного препарата в разделе "Особые инструкции по применению и обращению".

Замена инфузионного пакета

Инфузионный пакет должен заменяться минимум каждые 24-96 часов медицинским работником из соображений стерильности.

- Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Инфузионный насос, используемый для введения раствора препарата Блинцито для инфузий, должен быть программируемым, запираемым, неэластомерным, и иметь звуковой сигнал тревоги.

- Подготовленные инфузионные пакеты препарата Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы") следует инфузировать в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов. Продолжительность инфузии выбирает лечащий врач с учетом частоты замены инфузионных пакетов.

- Начальный объем (270 мл) больше объема, вводимого пациенту (240 мл), для учета заправки инфузионной линии и гарантии, что пациент получит полную дозу препарата Блинцито.

- Инфузирование раствора препарата Блинцито следует проводить при одной из следующих постоянных скоростей инфузии в соответствии с указаниями, приведенными в маркировке приготовленного инфузионного пакета:

- Раствор препарата Блинцито для инфузий следует вводить с помощью инфузионной линии, содержащей встроенный проходной стерильный апирогенный 0,2 мкм фильтр с низким связыванием белка.

- Важное примечание: не следует промывать в/в катетер препарата Блинцито, особенно при замене инфузионных мешков. Промывание при замене инфузионных мешков или в конце инфузии может привести к превышению дозы и последующим осложнениям. Инфузия препарата Блинцито должна выполняться через выделенный просвет.

- В конце инфузии любой неиспользованный раствор препарата Блинцито в инфузионном мешке и инфузионных линиях следует утилизировать в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Восстановление и приготовление раствора для инфузий

Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, приведенным в этом разделе, чтобы минимизировать ошибки дозирования (включая недостаточную дозировку и передозировку) (см. раздел "Особые указания").

Асептическое приготовление

При приготовлении раствора для инфузий следует строго соблюдать технику асептики, поскольку флаконы препарата Блинцито не содержат антимикробных консервантов. Для предотвращения случайного загрязнения, следует готовить препарата Блинцито согласно стандартам асептики.

Для каждой дозы и времени инфузии предусмотрены конкретные инструкции но смешиванию (см. раздел "Особые инструкции по применению и обращению"). Проверьте прописанную дозу и время инфузии препарата Блинцито и определите соответствующий раздел приготовления дозы из перечисленных ниже. Следуйте инструкциям для восстановления препарата Блинцито и подготовки инфузионного пакета.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (? 65 лет) не требуется. Существует ограниченный опыт применения у пациентов ? 75 лет.

Пациенты с почечной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, ожидается отсутствие воздействия исходного уровня функции печени на экспозицию к блинатумомабу, коррекция начальной дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов е тяжелой печеночной недостаточностью.

Несовместимость

Препарат Блинцито совместим с инфузионными пакетами/кассетами насоса из полиолефина, ПВХ без диэтилгексилфталата (не ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА).

Влияние на беременность

Беременность

Безопасность и эффективность препарата Блинцито у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому не известно, может ли препарат Блинцито повредить плоду при введении беременной женщине. Применение препарата при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Не известно, выводится ли препарат Блинцито в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности препарата Блинцито вызывать нежелательные явления у младенцев, применение препарата Блинцито в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследований для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

Управление транспортом

Исследования влияния препарата Блинцито на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получавших препарат Блинцито, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Дополнительные указания при приеме Блинцито

Неврологические явления

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления степени 3 или выше (тяжелые или жизнеугрожающие), после начала введения препарата Блинцито включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения в сознании, спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешались и нечасто требовали отмены препарата Блинцито. Некоторые явления привели к летальному исходу.

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.

Пациенты, получающие препарат Блинцито, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Инфекции

Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.

Пациенты с функциональным статусом ECOG ? 2 показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.

Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции, и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Препарат Блинцито должен готовиться персоналом, имеющим надлежащий опыт в асептических манипуляциях и смешивании онкологических препаратов. Асептическая методика должна строго соблюдаться при приготовлении раствора для инфузий и при выполнении рутинного ухода за катетером (см. раздел "Особые инструкции по применению и обращению").

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих препарат Блинцито. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение артериального давления, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии препаратом Блинцито.

В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Для снижения риска СВЦ важно начать лечение препаратом Блинцито (цикл 1, дни 1-7) в рекомендованной начальной дозе, указанной в таблице 1. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) (см. раздел "Побочное действие").

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО), который может быть жизнеугрожающим или летальным.

Для предотвращения СЛО во время лечения препаратом Блинцито, должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии препаратом Блинцито и соответствующее лечение.

Ошибки применения

При лечении препаратом Блинцито отмечались ошибки применения препарата. Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, чтобы минимизировать ошибки применения (включая недостаточную дозу и передозировку) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Повышение концентрации ферментов печени

Лечение препаратом Блинцито было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения препарата Блинцито и не требовали приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито.

До начала и во время лечения препаратом Блинцито необходим мониторинг концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), и общего билирубина в крови.

Панкреатит

В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены препарата Блинцито (см. раздел "Способ применения и дозы").

Лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) черепа, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на МРТ неизвестно.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток, отрицательный по филадельфийской хромосоме установлены.

В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 17 лет) получили рекомендованную дозу. Для каждого цикла лечения, препарат Блинцито вводился в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 28 дней (4 недель) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении. Препарат Блинцито вводился в дозе 5 мкг/м²/день в дни с 1 по 7 (неделя 1) и 15 мкг/м²/день в дни с 8 по 28 (неделя со 2 по 4) цикла 1; и 15 мкг/м²/день в дни с 1 по 28 в последующих циклах.

В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО) при дозе 30 мкг/м²/день (выше максимально переносимой/рекомендованной) (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пожилые

Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (? 65 лет), получавших препарат Блинцито, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Печеночная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось (см. раздел "Фармакокинетика").

Передозировка

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу препарата Блинцито, введенную в течение короткого промежутка времени. Передозировка вызывала нежелательные реакции, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

В случае передозировки инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением (см. раздел "Особые указания"). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения препарата Блинцито в правильной терапевтической дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Как хранить препарат

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

После вскрытия упаковки

Максимальное время хранения флакона с порошком препарат Блинцито

Срок годности

3 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: по 35 мкг активного вещества во флаконе объемом 4 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым

Информация для врачей о препарате Блинцито

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE®) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии препаратом Блинцито или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (т.е. адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферийных В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ? 5 мкг/м² /день или ? 9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м² день и 1,5 мкг/м /день, а у нескольких не отвечающих - при более высоких дозах.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-? при определении уровней цитокинов IL-2, 1L-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-? и IFN-?. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Иммуногенность

Иммуногенность препарата Блинцито была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции (ЭХЛ) для обнаружения связывающих антител к блинатумомабу. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Блинцито, обнаружен положительный результат на антитела к блинатумомабу; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.

Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику препарата Блинцито. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии, равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ, средняя (SD) C_ss была 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Вес тела, площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг), и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.

Почечная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Лекарственные взаимодействия

Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.

Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность ферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики (ФМФК), влияние транзиторного повышения цитокинов на активность ферментов CYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Особые группы пациентов

Дети

При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя (SD) равновесная концентрация (C_ss) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки соответственно. Расчетный средний (SD) объем распределения (V_z), клиренс (CL) и период полувыведения (t_1/2,z) составляли 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/ч/м² и 2,19 (1,53) ч соответственно.

Взаимодействие с другими веществами

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Блинцито не проводилось. Влияния препарата Блинцито на активность ферментов CYP450 не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").