Азалепрол® (Azaleprol®)

Клинико-фармакологическая форма - клозапин

Форма выпуска

Таблетки, 25 мг и 100 мг.

Описание препарата Азалепрол® (Azaleprol®)

Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы.

Таблетки с дозировкой 25 мг с фаской, таблетки с дозировкой 100 мг с риской и фаской.

На поверхности таблеток допускается мраморность.

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество: клозапин 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 67 мг или 110 мг, крахмал картофельный 5 мг или 32,5 мг, магния стеарат 1 мг или 2,5 мг, повидон-25 2 мг или 5 мг.

Показания к применению

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками, назначаемыми в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения с помощью "типичных" нейролептиков из-за тяжелых и не поддающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата;

- невозможность регулярного проведения общего анализа крови (с определением лейкоцитарной формулы);

- токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);

- нарушение функции костного мозга;

- эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;

- алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

- сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;

- тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардиты);

- активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой;

- прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

- паралитическая кишечная непроходимость;

- детский возраст до 18 лет;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактазная мальабсорбция.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Нежелательные эффекты клозапина в основном предсказуемы на основании его фармакологических свойств, за исключением агранулоцитоза.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100, <1/10), "нечасто" (>1/1000, <1/100), "редко" (>1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - анемия; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение массы тела; нечасто - нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета, усугубление течения сопутствующего сахарного диабета, очень редко - кетоацидоз, гиперосмолярная кома, тяжелая гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия; редко - беспокойство, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация, головокружение; часто - "затуманивание" зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, судороги/миоклонические приступы; редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия; часто - изменения на ЭКГ; редко - аритмии, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, обморок; редко - коллапс, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко - угнетение дыхания/остановка дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, гиперсаливация; часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - увеличение околоушной слюнной железы, кишечная непроходимость (в том числе паралитическая), закупорка копролитами.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; редко - гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко - фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи, задержка мочи, очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство усталости, доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции, нечасто - злокачественный нейролептический синдром, очень редко - внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы.

Очень редко на фоне приема клозапина наблюдалось развитие желудочковой тахикардии, остановки сердца и удлинения интервала QT, которое может проявляться возникновением torsade des pointes (полиморфной желудочковой тахикардии), однако причинно-следственная связь этих явлений с приемом препарата не установлена.

При лечении клозапином пациентов старше 65 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно с нарушениями функций сердечно-сосудистой системы, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к м-холиноблокирующим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Дозировка, как принимать Азалепрол® (Azaleprol®)

Внутрь.

Дозы препарата должны подбираться индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения: в первый день назначают по 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в день; во второй день - 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать и далее, на 50-100 мг каждые 3-4 дня или, лучше, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых больных эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появления судорог) при приеме более 450 мг препарата в сутки.

Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих больных имеется возможность перейти на прием более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и осторожно. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения клозапином рекомендуется постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за больным в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развития синдрома "отмены", проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи, и связанного с прекращением м- холиноблокирующего действия клозапина.

Возобновление лечения. Если после последнего приема препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг), применяемой 1-2 раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию клозапином. Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение препаратом необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмена предшествующего препарата должно производиться постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе

При лечении больных шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и режиму дозирования, которые приведены для больных шизофренией, резистентной к терапии.

Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется принимать клозапин, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения у пациента. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективности стандартной терапии)

Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг в сутки (1/2 таблетки по 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу необходимо повышать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной - 50 мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером.

Средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5 мг в сутки. В случае если лечение, по крайней мере, в течение одной недели в суточной дозе 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной дозы не более чем на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Нельзя превышать дозу 100 мг в сутки.

Повышение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Повышение дозы противопаркинсонических препаратов (леводопы), если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов; с целью улучшения состояния моторных функций возможно повышение дозы леводопы на 17-68% от начальной.

Если это повышение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличивать на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, принимаемой в 1-2 приема (см. выше).

При завершении терапии рекомендуется постепенно снижать суточную дозу на 12,5 мг не чаше, чем один раз в неделю (предпочтительнее в 2 недели).

Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Применять клозапин следует, только если до начала лечения число лейкоцитов ?3500/мм³, абсолютное число нейтрофилов ?2000/мм³ и показатели находятся в пределах нормы, а также при наличии возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения и спустя 4 недели после окончания лечения.

В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3000/ мм³, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/ мм³.

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять клозапин, если число тромбоцитов снижается менее 50 000/ мм³.

Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (число лейкоцитов ?3500/мм³ и абсолютное число нейтрофилов ?2000/мм³). После начала терапии клозапином число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в четыре недели в течение всего срока приема препарата, и через 4 недели после полной отмены клозапина.

Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, болях в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции, следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови. Снижение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов. В том случае, если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов снижается до 3500-3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000-1500/мм³, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000-2500/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-1000/мм³.

Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают существенным при его однократном уменьшении до 3000/мм³ и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ или более в течение 3-х недель.

Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до <3000/мм³ или абсолютное число нейтрофилов снизилось до <1500/мм³, и если в период после 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до <2500/мм³ или абсолютное число нейтрофилов снизилось до <1000/мм³. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/ мм³, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больной должен быть переведен в специализированное гематологическое отделение, где он может быть помешен в отдельный бокс и ему может быть назначено введение гранулоцитарно-макрофагального или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до значения, превышающего 1000/мм³.

Больным, которым клозапин был отменен из-за лейкопении и/или нейтропении, нельзя назначать его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако клозапин следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения клозапином

Таблица 2. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения клозапином

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, у которых терапия клозапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия клозапином была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.

Применение у больных в возрасте 65 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день) и дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день.

Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 65 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании возрастных различий по реакции на лечение клозапином.

Применение у больных с судорогами в анамнезе, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями почек

У больных с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно (тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению клозапином).

Влияние на беременность

При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод не выявлено. Однако безопасность применения клозапина у беременных женщин не изучена, поэтому препарат следует назначать беременным только в том случае, если ожидаемая польза для матери существенно превышает возможный риск для плода.

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком; поэтому женщины, принимающие клозапин, должны прекратить кормление грудью.

Управление транспортом

Во время приема препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные указания при приеме Азалепрол®

Применять клозапин следует, только если до начала лечения число лейкоцитов ?3500/мм³, абсолютное число нейтрофилов ?2000/мм³, и показатели находятся в пределах нормы, а также при наличии возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения и спустя 4 недели после окончания лечения. В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3000/мм³, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/мм³.

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять клозапин, если число тромбоцитов снижается менее 50 000/мм³.

На фоне приема клозапина может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих клозапин) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозы препарата, когда ее увеличивают слишком быстро. В очень редких случаях эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения клозапином требуется тщательное медицинское наблюдение за больными.

В редких случаях в первый месяц терапии и очень редко позднее может возникнуть тахикардия в покое, сопровождающаяся аритмиями, одышкой или признаками и симптомами сердечной недостаточности. При появлении этих признаков и симптомов, особенно во время периода подбора дозы препарата, необходимо срочное обследование для исключения диагноза миокардита. При подтверждении диагноза миокардит клозапин должен быть отменен. Далее в процессе лечения крайне редко могут наблюдаться подобные признаки и симптомы, возможно связанные с кардиомиопатией. Если при оценке возникших признаков/симптомов подтверждается диагноз кардиомиопатии, лечение должно быть отменено, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения, очевидно, превосходит риск для пациента.

У пациентов с болезнью Паркинсона, необходим контроль артериального давления в вертикальном и горизонтальном положении в течение первых недель лечения.

У больных с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно (примечание: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению клозапина).

Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать клозапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения клозапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и (или) анорексия), следует немедленно провести исследование показателей функции печени. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение клозапином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.

Во время терапии клозапином возможно преходящее повышение температуры тела до 38°С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов в крови. Лихорадящих больных необходимо тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии высокой лихорадки следует помнить о возможности развития злокачественного нейролептического синдрома.

У пациентов без нарушений углеводного обмена в анамнезе в редких случаях во время лечения клозапином отмечалась тяжелая гипергликемия, иногда приводившая к кетоацидозу/гиперосмолярной коме. Хотя причинно-следственная связь с приемом клозапина не была точно установлена, у большинства пациентов после прекращения лечения препаратом отмечалась нормализация концентрации глюкозы в крови, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к гипергликемии. Влияние клозапина на углеводный обмен у больных сахарным диабетом не изучено. Сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе, гипергликемии, кетоацидозе и гиперосмолярной коме у пациентов, не имеющих в анамнезе гипергликемии. Следует помнить о возможности нарушения толерантности к глюкозе при появлении у больных, принимающих клозапин таких симптомов гипергликемии как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость. У больных с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене клозапина.

Существует риск нарушения метаболических процессов, ведущий к незначительному нарушению регуляции обмена глюкозы и, возможно, развитию проявлений предиабетического состояния или ухудшению течения сопутствующего сахарного диабета.

Поскольку клозапин может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных.

В ряде случаев у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, отмечался повышенный риск развития нарушений мозгового кровообращения (патогенез данных нарушений не установлен). Нельзя исключить возможность повышения риска развития цереброваскулярных нарушений у других категорий больных или при применении "типичных" антипсихотических препаратов.

При назначении клозапина, как и при назначении других нейролептиков, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT, рекомендуется тщательное наблюдение за данной категорией больных. Также необходимо с осторожностью применять клозапин совместно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT.

Эффективность и безопасность применения клозапина у пожилых больных с психическими нарушениями при деменции не изучались. В наблюдательных исследованиях при применении антипсихотических препаратов отмечалось повышение смертности таких пациентов. Факторами риска развития летального исхода (информация из опубликованных источников) у данной категории больных на фоне терапии антипсихотическими препаратами могут являться седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмии), заболевания легких (например, пневмония, в том числе обусловленная аспирацией).

У некоторых пациенток на фоне лечения нейролептиками, отличными от клозапина, может развиться аменорея. При переводе пациенток на лечение клозапином может восстановиться нормальный менструальный цикл. Поэтому у женщин детородного возраста должны соблюдаться адекватные меры контрацепции.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также пожилым пациентам с деменцией.

В связи с тем, что клозапин может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с клозапином не должны применяться лекарственные препараты, выраженно угнетающие костный мозг. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия (депо-формы), которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть при необходимости быстро выведены из организма (например, при возникновении гранулоцитопении).

Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, клозапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения клозапином должны быть тщательно обследованы гематологом. Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Клозапин обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызвать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Пациентам с гиперплазией предстательной железы или закрытоугольной глаукомой показано тщательное наблюдение.

Возможно, из-за своих м-холиноблокирующих свойств клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень которой варьирует от запора до обструкции копролитами и паралитической кишечной непроходимости; описаны редкие случаи летального исхода.

Передозировка

Симптомы: оглушенность, сонливость, сопорозное состояние, угнетение дыхания, коматозное состояние, делириозные расстройства, развитие больших эпилептических припадков, тревожность, возбуждение, лабильность температуры тела, тахикардия, снижение артериального давления, нарушения ритма сердца, коллапс, атония кишечника.

Лечение: промывание желудка с назначением сорбентов, поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, контроль электролитного баланса и кислотно-основного состояния; симптоматическое лечение. На протяжении 4 дней после исчезновения симптомов отравления за больным устанавливают наблюдение из-за возможных поздних осложнений. Перитонеальный диализ или гемодиализ неэффективны.

Как хранить препарат

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 50 таблеток дозировкой 25 мг в контейнере полимерном; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 10 таблеток дозировкой 100 мг в блистере; по 5 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают

Информация для врачей о препарате Азалепрол®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Клозапин - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на уровень пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин слабо блокирует D_1-3- и D₅-дофаминовые рецепторы и мощно - D₄-дофаминовые рецепторы. Кроме того, он обладает выраженным ?-адрено-, м-холино-, H₁- гистаминоблокирующим действием, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин способен блокировать 5-НТ-серотониновые рецепторы. Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие у пациентов с шизофренией, резистентной к другим антипсихотическим препаратам. Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов как при краткосрочном, так и при длительном применении. У больных шизофренией, резистентных к лечению другими препаратами, при применении клозапина клинически значимое улучшение наблюдалось приблизительно у 30% пациентов после 6 недель лечения. При наблюдении в течение 12 месяцев улучшение наблюдалось у 39-44% пациентов.

Кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, получавших лечение клозапином, имеет место почти 7-кратное снижение частоты суицидальных попыток и уменьшение в 4-6 раз смертности от самоубийств, по сравнению с больными, не получавшими лечения.

Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не повышает или очень незначительно повышает концентрацию пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Потенциально серьезными нежелательными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень абсорбции. За счет умеренного метаболизма при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60%. При равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается, в среднем, через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).

Распределение. Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.

Метаболизм. Клозапин практически полностью метаболизируется. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% от принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.

Выведение. Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате приема препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (назначаемой в 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме.

Взаимодействие с другими веществами

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, существенно угнетающие функции костного мозга.

Клозапин может усиливать центральное действие алкоголя, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для общей анестезии, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов и бензодиазепины).

Особую осторожность рекомендуется соблюдать в тех случаях, когда лечение клозапином начинают проводить пациентам, получающим (или недавно получавшим) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих м-холиноблокирующим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание. Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функции ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Благодаря своему ?-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным ?-адреномиметическим действием, и устранять сосудосуживающий эффект эпинефрина. Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорог, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия, при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

Также как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять совместно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать электролитные нарушения.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получающих клозапин с купированием психотических симптомов, возможно повышение дозы леводопы на 17-68% от начальной с целью улучшения состояния моторных функций (за 15 месяцев улучшение на 11-22% по двигательной шкале).