Авастин® (Avastin®)

Клинико-фармакологическая форма - бевацизумаб

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.

Описание препарата Авастин® (Avastin®)

Состав

1 флакон содержит:

активное вещество: бевацизумаб - 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл);

вспомогательные вещества: ?,?-трегалозы дигидрат - 240.0/960.0 мг, натрия дигидро­фосфата моногидрат - 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный -4.8/19.2 мг, полисорбат 20 - 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл.

Показания к применению

Метастатический колоректальный рак:

- в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатиче­ский рак молочной железы:

- в качестве первой линии терапии в ком­бинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, мета­статический или рецидивирующий неплоско­клеточный немелкоклеточный рак легкого:

- в качестве первой линии терапии допол­нительно к химиотерапии на основе пре­паратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

- в качестве первой линии терапии в ком­бинации с интерфероном альфа-2а

Глиобластома (глиома IV степени злокаче­ственности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)):

- в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;

- в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

- в качестве первой линии терапии в ком­бинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (ШВ, ШС и IV стадии по классификации Международ­ной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, ма­точной трубы и первичном раке брюши­ны;

- в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувстви­тельном к препаратам платины эпители­альном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;

- в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидиви­рующем, резистентном к препаратам пла­тины эпителиальном раке яичника, ма­точной трубы и первичном раке брюши­ны у пациентов, получивших ранее не бо­лее двух режимов химиотерапии.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препа­рата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомби­нантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и без­опасность применения не установлены).

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

У пациентов, получавших препарат Авастин®, наиболее часто наблюдались: по­вышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и разви­тие протеинурии, вероятно, имеет дозозави­симый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Нацио­нального института рака (NCI-CTC), встре­чавшиеся у пациентов, получавших препарат Авастин® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем по­казаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>10%), часто (>1% - <10%), не­часто (> 0.1% - <1%), редко (> 0.01% - <0.1%) и очень редко (<0.01 %).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопе­ния, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - ин­сульт, синкопе, сонливость.

Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотече­ние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального дав­ления; часто - хроническая сердечная недо­статочность, суправентрикулярная тахикар­дия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе ле­гочное, внутричерепное, со стороны слизи­стой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.

Со стороны органов дыхания: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровоте­чение; часто - перфорация желудочно- кишечного тракта, непроходимость кишеч­ника, в том числе обтурационная, боль в жи­воте, гастроинтестинальные расстройства.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - недостаточность функции яич­ников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимули­рующего гормона (ФСГ)>30мМЕ/мл при от­рицательном тесте на беременность с опре­делением бета хорионического гонадотропи­на человека ((3-ХГЧ) в сыворотке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный син­дром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.

Местные реакции: очень часто - боли, в том числе в месте введения препарата.

Прочие: очень часто - астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто - ле­таргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегид­ратация.

Нарушения со стороны лабораторных пока­зателей:

гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализован­ного отношения (МНО).

Постмаркетинговое наблюдение.

Со стороны нервной системы: гипертензив­ная энцефалопатия (очень редко); синдром задней обратимой энцефалопатии (редко).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).

Со стороны органов дыхания: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возник­новения неизвестна).

Со стороны печени и желчевыводящих пу­тей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна).

Аллергические и инфузионные реакции: реак­ции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна); со следующими возможными одновремен­ными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, "приливы"/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациен­тов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).

Прочие: некротизирующий фасциит, как пра­вило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы (редко).

Дозировка, как принимать Авастин® (Avastin®)

Препарат Авастин® вводят только внут­ривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Препарат Авастин® не предназначен для интравитреального введения. Препарат Авастин® фармацевтически несов­местим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата Авастин® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривеннойинфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вто­рую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хо­рошо переносится, то все последующие ин­фузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования.

Метастатический колоректальный рак.

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, дли­тельно.

Рекомендуется проводить терапию препара­том Авастин® до появления признаков про­грессирования заболевания или до неприем­лемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациен­ты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин®, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение пре­паратом Авастин® при условии изменения режима химиотерапии:

- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин®: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривен­ной инфузии, длительно;

- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей пре­парат Авастин®: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внут­ривенной инфузии, длительно.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутри­венной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или реиидивиpующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.

Препарат Авастин® назначается дополни­тельно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков про­грессирования заболевания или неприемле­мой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить. Рекомендуемые дозы:

- 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутри­венной инфузии дополнительно к химиоте­рапии на основе цисплатина;

- 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутри­венной инфузии дополнительно к химиоте­рапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутри­венной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует пре­кратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ).

При впервые диагностированном заболева­нии: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с луче­вой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введе­ние препарата Авастин® возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4- недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов.

Далее введение препарата Авастин® продол­жается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует пре­кратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной ин­фузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной тру­бы и первичный рак брюшины.

В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной ин­фузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжитель­ность химиотерапии 6 циклов), далее введе­ние препарата Авастин® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность те­рапии препаратом Авастин® - 15 месяцев.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует пре­кратить.

При рецидивирующем заболевании:

- чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внут­ривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин® про­должается в виде монотерапии.

При появлении признаков прогрессиро­вания заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить.

- резистентном к препаратам платины: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внут­ривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при "еженедельном" режиме введения топотекана - то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубцином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внут­ривенной инфузии в комбинации с топо­теканом, применяемым ежедневно в тече­ние 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессиро­вания заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин® следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп паци­ентов.

Дети и подростки.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению.

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включе­ний и изменения цвета.

Препарат Авастин® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходи­мо обеспечивать стерильность приготовлен­ного раствора и использовать его немедлен­но. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользо­вателя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асепти­ческих условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора со­храняются в течение 48 часов при температу­ре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.

Управление транспортом

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежела­тельные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Дополнительные указания при приеме Авастин®

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Авастин®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Авастин®.

Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих препарат Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших препарат Авастин®). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрю-шинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин® следует прекратить.

При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0.1% - <1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахеоэзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин®.

У пациентов, получающих препарат Авастин®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Авастин® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-СТС. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин® по всем показаниям составляет 0.4%-6.5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение). Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин*. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/ кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат Авастин®.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена.

Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом Авастин®.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат Авастин® и варфарин.

Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин®. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Авастин® не предназначен для интравитреального введения.

У пациентов, получавших препарат Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 42.1%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1 % пациентов.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Препарат Авастин® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин® до достижения нормализации АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов "медленных" кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин® или госпитализация требовались редко.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.

Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат Авастин®. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® у таких пациентов не установлена.

При терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения препаратом Авастин® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%.

Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии ?3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших препарат Авастин®. У пациентов, получавших препарат Авастин® в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.

Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин® и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.

У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.

Препарат Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул.

В случае выявления некротизирующего фасциита препарат Авастин® должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.

Протеинурия наблюдалась у 0.7%-38% пациентов, получавших препарат Авастин®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1.4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат Авастин ® по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин®.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин®.

При развитии протеинурии 4 степени препарат Авастин® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.

В большинстве случаев при протеинурии >2 г в сутки терапия препаратом Авастин 8 временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки.

При терапии препаратом Авастин® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствителъности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших препарат Авастин® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин®. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности .

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших препарат Авастин®. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Авастин® и бисфосфонатов внутривенно.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом Авастин® следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.

Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами <65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет не отмечено.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Препарат Авастин® может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин® . Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин® на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин®.

Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

При артериальной тромбоэмболии в анамне­зе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме анти­коагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин®; кли­нически значимом сердечно-сосудистом за­болевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; веноз­ной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Передозировка

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривен­но у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Как хранить препарат

Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

Информация для врачей о препарате Авастин®

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Препарат Авастин® (бевацизумаб) - гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрали­зует его. Препарат Авастин^® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что при­водит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования за­болевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях челове­ка, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предста­тельной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин® не изучался.

При введении животным препарата Авастин® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Фармакокинетика

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моде­лью. Распределение препарата Авастин® характеризуется низким клиренсом, низким объ­емом распределения в центральной камере (V_c) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препа­рата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

V_c составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объ­ему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_c на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндоген­ного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связыва­ние IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn- рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный пери­од полувыведения.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линей­ный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин.

После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для жен­щин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от воз­раста.

Дети и подростки

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределе­ния и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бева­цизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бева­цизумаба.

Взаимодействие с другими веществами

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин®.

Не было зарегистрировано клинически зна­чимого влияния на фармакокинетику препа­рата Авастин® при совместном с химиотера­пией применении. Не обнаружено статисти­чески или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат Авастин® в комбина­ции с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Препарат Авастин® не оказывает значитель­ного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии препарата Авастин® на фармакокинетику гемцитабина нет.

Комбинация препарата Авастин® и сунитиниба.

При применении препарата Авастин® (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе ге­молитических анемий, которая может прояв­ляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креа­тинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Лучевая терапия.

При применении препарата Авастин® в ком­бинации с лучевой терапией и химиотерапи­ей (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остается неизмен­ным.

Безопасность и эффективность препарата Авастин® в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Препарат Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.