АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК (ATORVASTATIN-NANOLEK)

Клинико-фармакологическая форма - аторвастатин

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг.

Описание препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК (ATORVASTATIN-NANOLEK)

Дозировка 10 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Дозировка 20 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Дозировка 40 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Дозировка 80 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Состав

Состав на 1 таблетку:

Показания к применению

Гиперхолестеринемия:

при повышенной концентрации в плазме крови общего холестерина, липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП), апо-В, ТГ и повышения содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов со следующими со­стояниями:

- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (IIа тип по Фредриксону));

- гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов 10-17 лет при недостаточной реакции организма на диету и другие принимаемые нефармакологические меры;

- комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по Фредриксону);

- дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредриксону), в качестве дополнения к диете;

- семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредриксону), резистентная к диете;

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной реакции организма на диету и другие принимаемые нефармакологические меры;

- первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих не­сколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, генетическая пред­расположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии в дополнение к воздействию на другие факторы риска;

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, и повторной госпитализации по поводу стено­кардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к аторвастатину или к любому из компонен­тов препарата;

- активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в три раза по сравне­нию с верхней границей нормы;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу!);

- возраст до 10 лет - для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;

- возраст до 18 лет - при применении по другим показаниям (эффективность и безопасность не установлены);

- беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных ме­тодов контрацепции у женщин репродуктивного возраста (см. раздел "При­менение при беременности и в период грудного вскармливания).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время прове­дения клинических исследований оригинального препарата, или были полу­чены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций, класси­фицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохране­ния: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; неча­сто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%, частота неизвестна - не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоци­топения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, "кошмарные" сновидения

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощу­щений; редко - периферическая нейропатия;

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зри тельного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - "шум" в ушах; очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной обла­сти; частота неизвестна - интерстициальное заболевания легких (в особен­ности при длительной терапии).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метео­ризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, отрыжка, боль в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тка­ни: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства-, нечасто - астения, слабость, боль в груди, перифери­ческие отеки, повышение температуры тела, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальный данные: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях при применении некото­рых статинов: частота неизвестна - сексуальная дисфункция, депрессия. Единичные случаи развития.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструк­ции, сообщите об этом врачу.

Дозировка, как принимать АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК (ATORVASTATIN-NANOLEK)

Перед началом терапии препаратом АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, фи­зических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также лечения основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Обычно начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу препарата АТОРВА­СТАТИН-НАНОЛЕК варьируют от 10 до 80 мг один раз в сутки. Доза препа­рата должна подбираться индивидуально в зависимости от исходной концен­трации ЛПНП, целей терапии и терапевтического ответа на лечение, прини­мая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Максимальная доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - 80 мг в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия) и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы препарата АТОРВА­СТАТИН-НАНОЛЕК 10 мг один раз в сутки, которую увеличивают после четырех недель лечения в зависимости от цели лечения и реакции пациента. Максимальная суточная доза составляет 80 мг (однократно).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов 10-17 лет

Рекомендуемая начальная доза препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - 10 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 20 мг (однократно). Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать с интервалами в 4 недели.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемые дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - от 10 до 80 мг в сутки. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от вы­раженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наслед­ственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при при­менении препарата в суточной дозе 80 мг однократно. АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК применяется в качестве дополнительной терапии к другим мето­дам лечения (ЛПНП аферез) или в случае недоступности других методов ле­чения.

Применение у пациентов с недостаточностью функции почек

Нарушение функции почек не оказывают влияния на концентрацию в плазме крови или на терапевтический эффект аторвастатина, поэтому корректировки дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК не требуется.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Применять с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лаборатор­ные показатели (регулярный контроль активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (ACT и АЛТ)). При значительном повышении активности "печеночных" трансаминаз доза пре­парата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК должна быть снижена или лечение должно быть прекращено, (см. разделы "Противопоказания", "Особые указа­ния").

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекции дозы препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК не требуется (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами (ЛС)

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата АТОРВАСТА­ТИН-НАНОЛЕК не должна превышать 10 мг (см. раздел "Особые указания"). Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК при одновременном примене­нии с ингибиторами ВИЧ-протеазы, ингибиторами протеазы гепатита С, кларитромицином и интраконазолом.

Влияние на беременность

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны принимать соответствующие меры контрацепции. Применение препарата у женщин ре­продуктивного возраста возможно только в том случае, если вероятность бе­ременности очень низка и пациентка информирована о возможном риске для развития плода. При планировании беременности следует подождать 1 месяц после окончания лечения аторвастатином.

Ввиду отсутствия данных относительно выделения препарата или его метабо­литов с грудным молоком, а также учитывая возможность нежелательных ре­акций у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Управление транспортом

Данные о влиянии препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК на способность управлять транспортным средством и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, от­сутствуют, но, учитывая возможность развития головокружения, следует со­блюдать осторожность при выполнении вышеперечисленных видов деятель­ности.

Дополнительные указания при приеме АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК

Перед началом терапии АТОРВАСТАТИНОМ-НАНОЛЕК пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестестериновую диету и продолжать соблюдать ее на протяжении всего периода лечения.

Влияние на печень. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для сни­жения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохи­мических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема АТОРВАСТАТИНА-НАНОЛЕК и по­сле каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 ме­сяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы наруше­ния функции печени, следует провести дополнительное исследование функ­ции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности "пече­ночных" трансаминаз, должны находиться под контролем до снижения их ак­тивности. В случае стойкого повышения активности "печеночных" тран­саминаз ACT и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение (см. раздел "Побочное действие").

АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует применять с осторожностью у паци­ентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к применению препарата АТОРВАСТАТРШ-НАНОЛЕК (см. раздел "Противопоказания").

Влияние на мозговое кровообращение. При анализе результатов клинического исследования было выявлено, что среди включенных в исследование пациен­тов с диагнозом "Ишемическая болезнь сердца", которые недавно перенесли инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращение, большая ча­стота возникновения геморрагического инсульта наблюдалась на фоне лече­ния аторвастатином в дозе 80 мг/сут, чем у получавших плацебо. Наиболь­ший риск отмечался у пациентов, перенесших ранее геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. У пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга, лечение аторваста­тином может повысить риск развития геморрагического инсульта, врач дол­жен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск при принятии решения о назначении препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин так же, как и другие ингибито­ры ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию, которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза, потенциально представляющее угрозу для жизни состояние, ха­рактеризующееся значительным повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) - более чем в 10 раз раза по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недоста­точности. Диагноз "Миопатия" следует предполагать у всех пациентов, про­ходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность креатинфосфокиназы (КФК).

При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяже­лая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-­электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препара­том АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК следует временно прекратить или полно­стью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует не­медленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей, судорог или ощущения слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомо­ганием или лихорадкой.

Измерение уровня креатинфосфокиназы. Активность КФК не следует опре­делять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых дру­гих возможных причин повышения активности КФК, поскольку это затрудня­ет объяснение полученного значения. Если активность КФК значительно по­вышены в исходном состоянии (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует заново провести измерения в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом терапии. Как и другие статины, препарат АТОРВАСТАТИН- НАНОЛЕК следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполо­женностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях:

- почечная недостаточность;

- гипофункция щитовидной железы;

- индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения;

- мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе;

- заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе;

- старший возраст (> 70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу;

В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лече­ния и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюде­ние в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышены в исходном состоянии более чем в 5 раз относительно верхнего предельно до­пустимого значения, лечение начинать не следует.

Во время терапии. В случае возникновения боли в мышцах, слабости или су­дорог во время прохождения пациентом лечения с помощью стати на необхо­димо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы при­обретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК или прием аналогичного статина при минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Совместное применение аторвастатина с другими лекарственными препа­ратами. Совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 и субстратами транспортных белков (такими как циклос­порин, кларитромицин, делавирдин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) может привести к увеличению кон­центрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии. Этот риск может также увеличиваться при совместном применении препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК с другими лекарственными препаратами, ко­торые могут вызывать миопатию, такими как гемфиброзил и другие фибраты, эзетимиб, а также с эритромицином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки).

В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью , обусловленной мио­глобинурией.

В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения (см. раздел "Особые указания" - "Влияние на скелетные мышцы", "Перед началом терапии"). Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или сла­бости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период уве­личения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комби­нированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль актив­ности КФК (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами").

Рекомендовано временное прекращение приема препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК при необходимости лечения фузидовой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Интерстициальное заболевание легких. Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длитель­ной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболева­ния легких, лечение препаратом АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК нужно пре­кратить.

- Злоупотребление алкоголем;

- заболевания печени в анамнезе.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Передозировка

Специфического антидота нет. В случае передозировки осуществляется необ­ходимая симптоматическая и поддерживающая терапия. Следует проводить контроль функции печени и определение активности сывороточной креатин­фосфокиназы (КФК). Гемодиализ неэффективен.

Как хранить препарат

В защищенном от света месте при температуре нс выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Информация по упаковке

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного ма­териала полиамид/алюминий/ПВХ и фольги алюминиевой.

Информация для врачей о препарате АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК

Фармакологическая группа

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А в мевалонат, предшественник стероилов, в том числе, холестерина; синтетическое гиполи­пидемическое средство.

Холестерин и триглицериды циркулируют в сосудистом русле в составе мо­лекул липопротеинов. Из триглицеридов и холестерина в печени синтезиру­ются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Из печени они посту­пают в плазму крови и доставляются к периферическим тканям. Липопротеи­ны низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП, катаболизм их осу­ществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестерине­мией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрации в плазме крови общего холестери­на, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также концентрации холестерина ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повыше­ние концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и по­вышает количество ЛПНП-рецепторов в печени на поверхности клеток, уве­личивая тем самым захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызыва­ет выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, в соче­тании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижа­ет концентрацию ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолесте­ринемией, устойчивой к терапии гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10мг до 80 мг в сутки снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, холестерина ЛПНП - на 41-61%, апо-В- на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов гетерозиготной се­мейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабе­том 2-го типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежу­точной плотности (ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации холестерина ЛПВП при лечении аторвастатином (в дозах 10-80 мг) по сравнению с исходным по­казателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/холестерин ЛПВП и холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложне­ний и смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпи­тализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.

У пациентов с различными исходными концентрациями холестерина ЛПНП (с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, у пациентов моложе и старше 65 лет) аторвастатин вызывает сниже­ние риска ишемических осложнений и смертности.

Снижение концентрации в плазме крови холестерина ЛПНП лучше коррели­рует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ примене­ния и дозы").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.

Фармакокинетика

Всасывание: аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, пример­но 80% всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концен­трация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Прием пищи несколько снижает скорость и степень аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНПХ) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторваста­тина.

После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже примерно на 30%, чем после приема в утреннее время.

Полная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а си­стемная биодоступность активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы со­ставляет приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первичном прохождении" через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет при­близительно 381 л, аторвастатин на 98 % связывается с белками плазмы кро­ви.

Метаболизм. Метаболизм аторвастатина происходит преимущественно в печени, с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления). В условиях in vitro ин­гибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными мета­болитами эквивалентно таковому аторвастатина. Приблизительно 70 % сни­жения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет активных метабо­литов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после пече­ночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т ₁/₂) аторва­статина составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20 - 30 часов за счет наличия активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препара­та определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа, гак как аторваста­тин в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Особые группы пациентов.

Пациенты старшего возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) выше (С_maх - примерно на 40%, AUC (площадь под кривой "концентрация-время") - примерно на 30%), чем у молодых добровольцев, в то время как воздействие на концентрацию липидов сравнимо с таковым у пациентов из групп более молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Данные по фармакокинетике у пациентов дет­ского возраста отсутствуют.

Пациенты женского и мужского пола. Концентрация аторвастатина и его ак­тивных метаболитов у женщин отличается от таковой у мужчин (значение С_mах приблизительно на 20 % выше, а значение AUC приблизительно на 10 % ниже). Данные различия клинически незначимы, в целом не отмечается кли­нически значимых различий между мужчинами и женщинами в воздействии на показатели липидного обмена.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влия­ет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на по­казатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается (значение С_maх приблизительно в 16 раз, а значение AUC приблизительно в 11 раз) у пациентов с хроническим алко­гольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раз­дел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм

Полиморфизм гена SLC01B1, кодирующего ОАТР1В1, влияет на фармако­кинетику препаратов, метаболизирующихся в печени. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, аторвастатин, связывается с транспортным белком ОАТР1В1, участвующем в захвате ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) гепатоцитами. У носителей генотипа SLC01B1 С.521СС концентрация аторвастатина в плазме крови (AUC) увеличена 2,4 раза по сравнению с но­сителями генотипа SLC01B1 с.52ITT, что может повышать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Взаимодействие с другими веществами

Влияние совместно применяемых лекарственных препаратов на аторвастатин.

Результаты наиболее специфичных исследований in vitro при использовании микросом печени человека и клеток, представляющих изоферменты цитохро­ма Р-450, подтверждают, что метаболизм аторвастатина, как и других инги­биторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит за счет цитохрома Р450 ЗА4, что указывает на возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизм которых также происходит за счет данного изофермента. При од­новременном применении аторвастатина с другими лекарственными препара­тами, являющимися субстратами данного изофермента (напр., иммуномоду­ляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы "мед­ленных" кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина), следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови. При проведении клинических исследований, в ходе которых применение аторвастатина сочетали с приемом гипотензивных средств (включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и диуре­тические средства) или гипогликемических препаратов, клинически значи­мых взаимодействий не наблюдалось.

На основании результатов исследований приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует также соблюдать осторожность при одновременном при­менении аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (напр., опреде­ленные макролидные антибиотики и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействий с аторвастатином не­известен.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Было показано, что сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, кларитромицин, делавирдин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) вызывают значительное по­вышение концентрации аторвастатина, поэтому следует избегать их совмест­ного применения с аторвастатином. В случаях необходимости комбиниро­ванной терапии следует рассматривать возможность применения более низ­ких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в соче­тании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при при­менении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования по оценке влияния амиодарона и верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Поэтому следует рассматривать возможность применения бо­лее низких поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритроми­цина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), из­вестных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4, наблюдалось повышение концен­трации аторвастатина в плазме крови в 4,4 раза. В случаях необходимости комбинированной терапии при дозе аторвастатина более 20 мг/сут требуется регулярным наблюдением пациента.

Эритромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритроми­цина (500 мг 4 раза в сутки) наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови на 33%.

Азитромицин: одновременное применение аторвастатина и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг/суг и комбинации типранавир/ритонавир в суточной дозе 1000мг/400мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9,4 ра­за, а одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг/сут и телапревира в дозе 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза (см. раздел "Способ применения и дозы"). При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуждаются в регулярном наблюде­нии.

Одновременное применение аторвастатина и других ингибиторов протеаз, из­вестных как ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4, приводит к повышению кон­центрации аторвастатина в плазме крови приблизительно в 2 раза. При одно­временном применении с ингибиторами протеазы следует назначать пони­женную дозу аторвастатина.

Дилтиазем: Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Итраконазол: Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению концентрации ато­рвастатина в плазме крови. В случаях необходимости комбинированной тера­пии при дозе аторвастатина более 40 мг/сут требуется регулярное наблюде­ние пациента.

Грейпфрутовый сок: содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме крови ле­карственных препаратов, метаболизм которых происходит за счет CYP3A4. Прием 240 мл грейпфрутового сока привел к повышению значения AUC на 37 % и понижению значения AUC на 20,4 % для активного ортогидрокси-метаболита. Однако прием грейпфрутового сока в больших количествах (бо­лее 1,2 л в сутки в течение 5 дней) привел к повышению значения AUC ато­рвастатина в 2,5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) - в 1,3 раза. Поэтому одновремен­ный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение с индукторами цитохрома Р450 ЗА (такими, как эфавиренз, рифампицин, Зверобой продырявленный) может привести к сниже­нию концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) реко­мендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Ком­бинированное применение с рифампицином возможно, но требует тщатель­ного наблюдения в отношении эффективности.

Ингибиторы транспортных белков

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличи­вать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторваста­тина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 8,7 раза (см. раздел "Способ применения и дозы"). При необходимости совместного применения с циклос­порином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуж­даются в регулярном наблюдении.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты: При терапии фибратами ино­гда возникают мышечные нежелательные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании произ­водных фиброевой кислоты и аторвастатина. Данные доклинических иссле­дований подтверждают также наличие возможности взаимодействия гемфиброзила с аторвастатином за счет ингибирования процесса глюкуронизации аторвастатина. В случаях необходимости комбинированной терапии (осо­бенно с гемфиброзилом) следует рассматривать возможность применения бо­лее низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Эзетимиб: При терапии эзетимибом иногда возникают мышечные нежела­тельные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании эзетимиба и аторвастатина. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента.

Колестипол: При одновременном применении аторвастатина и колестипола наблюдалось понижение концентрации аторвастатина в плазме крови (при­близительно на 25 %). Однако при комбинированном применении аторваста­тина и колестипола гиполипидемическое действие было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.

Фузидовая кислота: Клинических исследований по изучения взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Имеются спонтанные сообщения о возникновении мышечных нежелательных эффектов при сов­местном применении аторвастатина и фузидовой кислоты. Механизм взаимо­действия неизвестен. Пациенты, получающие комбинированное лечение, нуждаются в наблюдении врача. Может быть рекомендовано временное пре­кращение приема аторвастатина при необходимости лечения фузидовой кис­лотой.

Циметидин: Исследование одновременного применения циметидина и ато­рвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препара­тами.

Амлодипин: одновременное применение аторвастатина и амлодипина 10 мг в стабильном состоянии не изменило фармакокинетику аторвастатина.

Антациды: одновременное применение аторвастатина и прием внутрь сус­пензии антацида, содержащей гидроксиды магния и алюминия, снижает кон­центрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно па 35 %; однако эффект понижения уровня холестерина ЛПНП остался без изменений.

Влияние аторвастатина на совместно применяемые лекарственные пре­параты

Феназон (антипирин): является неспецифической моделью для оценки мета­болизма лекарственного препарата системой микросомальных ферментов пе­чени. Прием больших доз аторвастатина с феназоном не оказывает или ока­зывает незначительное влияние на фармакокинетику феназона у здоровых пациентов (изменения в клиренсе феназона отсутствуют, клиренс образова­ния 4-гидроксифеназона увеличивается на 20 %, а клиренс образования нор- феназона увеличивается на 8 %).

Дигоксин: при повторном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина влияние на равновесное состояние концентраций дигоксина в плазме крови отсутствова­ло. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина повышалась примерно на 20 %. Необхо­димо соответствующее наблюдение пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови примерно на 30% и 20% соответственно. Данное повышение концентрации следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин: применение аторвастатина с варфарином привел к минимальному уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема 80 мг аторвастатина. Прием указанной дозы продол­жался в течение 15 дней, и протромбиновое время вернулось к норме к концу лечения аторвастатином. Тем не менее, пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при добавлении аторва­статина к курсу лечения.

Терфенадин: При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявле­но.

Колхицин: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Другая сопутствующая терапия: В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия с другими специфическими препаратами не проводились.