Агапурин R инъекции. AgapurinR injekcie (Agapurin)

Пероральный гипогликемический препарат

Фармако-терапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное

Состав

Pentoxifyllinum 20 мг в 1 мл инъекционного раствора.

Лекарственная форма

- инъекции.

Клинические данные

Показания к применению

- хронические периферические артериальные и артериовенозные нарушения кровоснабжения на фоне атеросклеротических, диабетических и воспалительных процессов (атеросклероз и перемежающая хромота, диабетическая ангиопатия, облитерирующий эндартериит), расстройства трофики (постинсультный синдром, варикозные язвы, гангрена, отморожения), ангионевропатии (парестезии, акроцианоз, болезнь Рейно),
- нарушения цереброваскулярного кровообращения типа недостаточности сосудистого русла мозга (состояния, вызванные атеросклерозом мозга, напр. пониженная способность концентрации внимания, головокружение, забывчивость) и состояния после внезапного сосудистого инсульта с продолжающимися симптомами цереброваскулярной ишемизации,
- острая и хроническая недостаточность кровоснабжения сетчатой и сосудистой оболочек глаза,
- острые функциональные нарушения внутреннего уха.

Применение Агапурина

а) Дозировка у детей
Детям и молодежи до 18 лет не рекомендуется назначать пентоксифиллин из-за недостатка клинического опыта.
б) Дозировка у взрослых
Обычно назначают внутривенное вливание 1-2 раза в сутки по 100-300 мг в 100-500 мл физиологического раствора. Скорость вливания - 100 мг/60 минут. При необходимости можно ввести дозу до 400 мг/сутки. Внутриартериально 100-300 мг разбавить в физиологическом растворе до 20-50 мл и вводить в течение 10-50 минут. Не следует превышать дозу 400 мг, т.к. повышается риск появления нежелательных реакций. Внутримышечно 1-2 раза в сутки 1 ампулу глубоко в ягодицу.
в) Изменение дозировки при заболеваниях почек
При почечной недостаточности на фоне повышенного креатинина более 400 ммоль/л индивидуально подбирают дозу, уменьшая ее приблизительно на 30-50 %.

Противопоказания к применению

Препарат нельзя применять при известной повышенной чувствительности к активному веществу или к одному из вспомогательных веществ. Препарат также противопоказан при кровоизлияниях (прежде всего при массивном кровотечении и кровоизлиянии в мозг и сетчатую оболочку глаза). Не назначать пациентам, страдающим нарушением коагуляции.

Специальное предупреждение

Соотношение риска и пользы терапии необходимо взвесить у пациентов:
- с гипотонией,
- с серьезной аритмией,
- с тяжелым коронарным и церебральным склерозом,
- с острым инфарктом миокарда,
- с сахарным диабетом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами),
- с серьезным нарушением функции почек (см. Применение Агапурина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пентоксифиллин усиливает действие антигипертонических средств и других вазодилататоров, что может вызвать резкое снижение давления крови. При комбинированном применении с симпатолитиками, ганглиоплегиками отмечается снижение давления крови. Сочетанное применение симпатикомиметиков или ксантинов стимулирует центральную нервную систему. Большие дозы пентоксифиллина усиливают эффект инсулина и противодиабетических средств, что может вызвать гипогликемию. Поэтому рекомендуется чаще проводить контроль гликемии и в случае необходимости корригировать противодиабетическую терапию. Повышенная частота геморрагических компликаций отмечается у пациентов при сочетанной терапии антикоагулянтами, антиагрегационными средствами и тромболитиками. При комбинированном применении антикоагулянтов необходимо чаще проверять концентрацию протромбина. Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме и тем самым увеличивается вероятность появления побочных эффектов.

Беременность и вскармливание грудью

Из результатов тератологических исследований вытекает, что введение пентоксифиллина крысам и кроликам никоим образом не влияет на репродуктивную способность, фертильность. Не отмечена также большая частота эмбриональных деформаций. Пентоксифиллин проступает в материнское молоко. Несмотря на то, что согласно испытаниям на животных пентоксифиллин не оказывает влияние на фертильность и не вызывает деформаций плода, не рекомендуется назначать препарат беременным пациенткам из-за недостатка клинического опыта. Ввиду того, что пентоксифиллин секретируется в грудное молоко, не рекомендуется применять препарат в период вскармливания грудью.

Влияние на концентрацию внимания при вождении автомобиля и управлении механизмами

Препарат не оказывает влияние на концентрацию внимания.

Возможные побочные эффекты

ВНИМАНИЕ! Если вы подозреваете, что при приеме препарата ваше самочувствие ухудшилось, появились какие-то побочные эффекты, нужно сразу же обратиться очно к врачу, назначившему препарат!

Препарат обладает хорошей переносимостью, однако, могут возникнуть нежелательные реакции:
- желудочно-кишечный тракт: рвота, тошнота, давление в области желудка
- центральная нервная система: головная боль, смятение, чувство страха, расстройство сна, повышенная потливость
- кожа: симптомы повышенной чувствительности возникают нечасто
- кожная эритема, крапивница и зуд; как правило, исчезают после окончания или прекращения терапии
- сердечно-сосудистая система: коллапс кровообращения, тахикардия, аритмии, снижение давления крови, в исключительных случаях симптомы стенокардии, кровоточивость различных органов (прежде всего у пациентов со склонностью к кровоизлияниям), анафилактический шок
- метаболизм: гипогликемия.

Дозировка, как принимать Агапурин R инъекции. AgapurinR injekcie

Препарат предназначается для внутривенного, внутриартериального и внутримышечного применения.

Дополнительные указания при приеме Агапурин R инъекции. AgapurinR injekcie

Сахарный диабет типа 1

Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.

Сердечно-сосудистые заболевания

Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развития симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).

Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Т.к. у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Непереносимость лактозы

Таблетки Авандаглима содержат лактозу и не должны назначаться пациентам со следующими редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований влияния Авандаглима на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами не проводилось. Тем не менее, оценивая способность пациента выполнять задачи, требующие ясности мышления, двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома плеча, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Пациенты с офтальмологическими нарушениями

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.

Регуляция уровня глюкозы в крови

В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться, в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.

При появлении факторов риска развития гипогликемии, включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболеваний в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.

Гемолитическая анемия

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами производных сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Вследствие того, что глимепирид принадлежит к классу производных сульфонилмочевины, данный препарат должен с острожностью назначаться пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В качестве альтернативного лечения должны рассматриваться препараты, не содержащие сульфонилмочевину.

Одновременное назначение с другими препаратами

Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или глимепирида могут потребоваться при одновременном назначении Авандаглима с CYP2C8 или CYP2C9 ингибиторами или индукторами.

Соотношение риска и пользы терапии необходимо взвесить у пациентов:
- с гипотонией,
- с серьезной аритмией,
- с тяжелым коронарным и церебральным склерозом,
- с острым инфарктом миокарда,
- с сахарным диабетом (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами),
- с серьезным нарушением функции почек (см. раздел Режим дозирования и способ применения).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Пентоксифиллин усиливает действие антигипертонических средств и других вазодилататоров, что может вызвать резкое снижение давления крови. При комбинированном применении с симпатолитиками, ганглиоплегиками отмечается снижение давления крови. Сочетанное применение симпатикомиметиков или ксантинов стимулирует центральную нервную систему. Большие дозы пентоксифиллина усиливают эффект инсулина и противодиабетических средств, что может вызвать гипогликемию. Поэтому рекомендуется чаще проводить контроль гликемии и в случае необходимости корригировать противодиабетическую терапию.

Повышенная частота геморрагических компликаций отмечается у пациентов при сочетанной терапии антикоагулянтами, антиагрегационными средствами и тромболитиками. При комбинированном применении антикоагулянтов необходимо чаще проверять концентрацию протромбина. Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме и тем самым увеличивается вероятность появления побочных эффектов.

Беременность и лактация. Из результатов тератологических исследований вытекает, что введение пентоксифиллина крысам и кроликам никоим образом не влияет на репродуктивную способность, фертильность. Не отмечена также большая частота эмбриональных деформаций. Пентоксифиллин проступает в материнское молоко. Несмотря на то, что согласно испытаниям на животных пентоксифиллин не оказывает влияние на фертильность и не вызывает деформаций плода, не рекомендуется назначать препарат беременным и кормящим пациенткам из-за недостатка клинического опыта. Ввиду того, что пентоксифиллин секретируется в материнское молоко, не рекомендуется вскармливать грудью во время курса лечения Агапурином.

Влияние на концентрацию внимания при вождении автомобиля и управлении механизмами. Препарат не оказывает влияние на концентрацию внимания.

Передозировка

Начальными признаками острой передозировки препаратом являются: тошнота, головокружение, брадикардия, гипотония. Может появиться лихорадка, потеря сознания (тонические и клонические судороги), кровоизлияние из желудочно-кишечного тракта. Специфическое противоядие не известно, терапия при передозировке препаратом симптоматическая. Опыты на животных не показали при макроскопическом и микроскопическом анализе важнейших органов никакого токсического действия пентоксифиллина.

Фармакотерапевтическая группа

- вазодилататор, реологическое средство.

Механизм действия

Пентоксифиллин вызывает релаксацию гладких мышц артериол с одной стороны прямо, с другой опосредованно благодаря ингибированию фермента фосфодиэстеразы с последующей кумуляцией циклического АМФ, что приводит к понижению периферической сосудистой сопротивляемости. Пентоксифиллин понижает вязкость крови главным образом в области микроциркуляции. В результате этого улучшается кровоток и насыщение тканей кислородом. Пентоксифиллин угнетает агрегацию и адгезию тромбоцитов. Усилением концентрации АТФ в эритроцитах при одновременном повышении энергетического потенциала улучшается их эластичность и деформируемость. Пентоксифиллин, вероятно, обладает противовоспалительным и цитозащитным эффектом, действующим на основе ограниченного образования цитокинов макрофагами и ослабленной активности нейтрофилов. Указанные свойства пентоксифиллина могли бы быть использованы в терапии бронхиальной астмы, сепсиса и эндотоксического шока и в данный момент идет их интенсивное клиническое изучение.

Фармакокинетические свойства

Пентоксифиллин соединяется с протеинами клеточной мембраны эритроцита. Биотрансформация происходит в эритроците и в печени. Пентоксифиллин выводится преимущественно (94 %) мочой и в 4 % стулом в форме метаболитов. Приблизительно 2 % принятого вещества выделяется в неизмененной форме. Уже через 4 часа после приема выведено примерно 90 % общей дозы. Терапевтическая концентрация сохраняется 8-12 часов. Двенадцать часов спустя концентрация пентоксифиллина в плазме обнаруживается на уровне 25 % из максимальной концентрации.

Доклинические данные по отношению к безопасности препарата

Долгосрочные испытания мутагенности и канцерогенности пентоксифиллина на животных не показали значимо повышенную встречаемость развития опухоли. Однако, при введении больших доз крысам статистически значимо увеличилось число доброкачественных опухолей fibroadenoma mammae у самок этих животных. Клинические исследования у людей не сигнализируют повышенную частоту образования опухоли. Остальные необходимые данные о безопасности препарата приводятся в предыдущих главах.

Фармацевтические данные

Список вспомогательных веществ:

Natrii chloridum, aqua pro injectione.

Несовместимость

Нет сведений о несовместимости.

Как хранить препарат

Хранить в сухом месте, при температуре 15-25 °С, беречь от света.

Условия отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация для врачей о препарате Агапурин R инъекции. AgapurinR injekcie

Фармакодинамика

Пентоксифиллин вызывает релаксацию гладких мышц артериол с одной стороны прямо, с другой опосредованно благодаря ингибированию фермента фосфодиэстеразы с последующей кумуляцией циклического АМФ, что приводит к понижению периферической сосудистой сопротивляемости. Пентоксифиллин понижает вязкость крови главным образом в области микроциркуляции. В результате этого улучшается кровоток и насыщение тканей кислородом.

Пентоксифиллин угнетает агрегацию и адгезию тромбоцитов. Усилением концентрации АТФ в эритроцитах при одновременном повышении энергетического потенциала улучшается их эластичность и деформируемость. Пентоксифиллин, вероятно, обладает противовоспалительным и цитозащитным эффектом, действующим на основе ограниченного образования цитокинов макрофагами и ослабленной активности нейтрофилов. Указанные свойства пентоксифиллина могли бы быть использованы в терапии бронхиальной астмы, сепсиса и эндотоксического шока и в данный момент идет их интенсивное клиническое изучение.

Фармакокинетические свойства. Пентоксифиллин почти полностью всасывается (более 95 %), соединяясь с протеинами клеточной мембраны эритроцита. Биотрансформация происходит в эритроците и в печени. Пентоксифиллин выводится преимущественно (94 %) мочой и в 4 % стулом в форме метаболитов. Приблизительно 2 % принятого вещества выделяется в неизмененной форме. Уже через 4 часа после приема выведено примерно 90 % общей дозы.

Фармакокинетика

Авандаглим

Повторный прием росиглитазона (8 мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4 мг). Однократная доза (4 мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8 мг/сут).

В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4 мг/4 мг) по таким показателям как AUC и Cmax росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного препарата Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг натощак.

AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном. Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.

Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 мг или 8 мг составляет около 99%. С_mах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь.

В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Глимепирид

После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в ЖКТ. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно, показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 ч после приема, Т_max 2-3 ч.

Распределение

Росиглитазон Vd росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы (около 99.8%), не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут.

Глимепирид

При в/в введении здоровым добровольцам Vd равен 8.8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47.8 мл/мин. Связывание с белками - более 99.5%.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9. В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450.

In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует изофермент CYP2C9 (ингибирующая концентрация составляет 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при в/в введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (M1) и карбоксильное производное (М2).

Биотрансформация глимепирида до производного M1 происходит при участии изофермента CYP2C9. M1 в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. M1, в отличие от М2, обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия M1 не ясна.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный T_1/2 равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2 раза/сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале.

Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Глимепирид

T_1/2 глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом 14С, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7-й день, 80-90% - в виде M1 и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% - в виде M1 и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При в/в пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита M1 с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.

Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22 мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1 мг/сут.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Взаимодействие с другими веществами

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.

При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).

Росиглитазон

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8, с участием изофермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.

Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное назначение росиглитазона с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы изофермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат изофермента CYP2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Другие ингибиторы изофермента CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал на 65% системную концентрацию росиглитазона.

Неоднократный прием росиглитазона повышает С_mах и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11-26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8-23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.

В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.

Глимепирид

Глимепирид метаболизируется изоферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.

Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2.5 раза. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами изофермента CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.

В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор изофермента CYP2C9) в дозе 600 мг 1 раз/сут понижает концентрацию глимепирида на 65%.