Цистиноз

Цистиноз — это редкое многосистемное генетическое заболевание, характеризующееся накоплением аминокислоты под названием цистеин в различных тканях и органах тела, в том числе в почках, глазах, мышечных тканях, печени, поджелудочной железе и головном мозге.

• Что такое цистиноз, развитие заболевания. Виды цистиноза
• Причины цистиноза, механизм наследования заболевания
• Симптомы цистиноза разных видов, возможные осложнения
• Методы лечения цистиноза, рекомендуемые препараты

Что такое цистиноз, развитие заболевания. Виды цистиноза

Впервые цистиноз был описан в медицинской литературе в 1903 году. Он классифицируется как расстройство хранения лизосом.

Лизосомы — это мембраносвязанные отсеки внутри клеток, которые расщепляют все поступающие в организм питательные вещества, то есть жиры, белки и углеводы. Лизосомы являются основным пищеварительным аппаратом, «встроенным» в человеческие клетки тела. Некоторые ферменты в лизосомах расщепляют (усваивают) питательные вещества, в то время как другие ферменты отвечают за транспортировку продуктов метаболизма распада питательных веществ, например, цистина (не следует путать с цистеином) из лизосом.

Отсутствие такого специфического переносчика заставляет цистин накапливаться в лизосомах. Процесс происходит во все клетках тела в кристаллизированной форме. Такой процесс медленно, но неуклонно приводит к повреждению внутренних органов.

Чем отличается цистеин от цистина?

Цистеин — это аминокислота, входящая в состав пептидов и белков. Она отвечает за формирование коллагена, от количества цистеина в альфа-кератинах зависит состояние кожи, ногтей, волос.

Цистин — это аминокислота, образующаяся в процессе окисления цистеина. Она так же важна для организма, но её избыток вызывает заболевания и нарушения функций органов.

Различают цистиноз трех видов:

1. Нефропатический.
2. Промежуточный.
3. Обычный (не-нефропатический).

Возраст больных в начале развития заболевания может быть самым разным — от рождения до зрелости. Нефропатический цистиноз в основном проявляется в младенческом возрасте и является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания. Раннее выявление и своевременное лечение имеют решаюее значение в замедлении развития и прогрессирования симптомов, связанных с цистинозом.

Почки и глаза являются органами, наиболее страдающими от цистиноза.

Промежуточный цистиноз так же затрагивает глаза и почки, и в конечном итоге таким пациентам требуется пересадка почек, поскольку родные органы не справляются с нагрузкой. Обычный, или не-нефропатический цистиноз, повреждает только роговую оболочку глаза.

Цистиноз обусловлен мутациями гена CTNS и наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Причины цистиноза, механизм наследования заболевания

Все типы цистиноза обусловлены мутациями гена CTNS. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Рецессивные генетические нарушения происходят, когда человек наследует мутации от каждого из родителей. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет лишь носителем этой болезни, и симптомы не будут проявляться. Риск передачи гена для двух родителей-носителей составляет 25%. Вероятность рождения ребенка с дефектным геном в таком случае равна 50%. Шанс получить здоровые гены для ребенка составляет 25% с учетом того, что оба родителя являются носителями больного гена.

Риск болезни одинаков для мужчин и женщин.

Исследователи определили, что ген CTNS расположен на коротком плече (р) хромосомы 17 (17p13). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клетки человека, являются носителями генетической информации. В норме клетки человека имеют 46 хромосом (23 пары).

Половые хромосомы обозначаются как X и Y. Мужчины имеют одну X и одну Y-хромосому, а женщины — две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткий участок (плечо) обозначаемый «р», и длинный участок, обозначаемый «Q». Хромосомы подразделяются на множество групп, которые пронумерованы. Например, «хромосома17p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 17. Пронумерованные полосы служат местом нахождения тысяч генов, которые присутствуют на каждой хромосоме.

Ген CTNS содержит инструкции для кодирования белка цистинозина, который необходим для транспортировки/выведения аминокислоты цистина из лизосом. Лизосомы расщепляют на составляющие их аминокислоты, в том числе и цистин. Затем он транспортируется из лизосом. Превышенные уровни цистинозина вызывают накопление цистина в лизосомах различных типов тканей. Накопленный цистин формирует кристаллы, которые в конце концов и вызывают повреждение органов.

Симптомы цистиноза разных видов, возможные осложнения

Ранее нефропатический цистиноз считался заболеванием со смертельным исходом, причем в очень молодом возрасте. Тем не менее, разработка лекарственного препарата цистеамина (который снижает уровень цистина в организме) и прогресс в методах трансплантации почек превратили цистиноз из фатального расстройства почек в хроническое, мультисистемное заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни 50 и более лет.

Специфические симптомы и тяжесть проявления цистиноза значительно варьируются в зависимости от индивидуальных особенностей человека. Прогрессирование заболевания может быть замедлено ранней диагностикой и своевременным лечением. В конечном итоге цистиноз может повлиять на все органы и ткани.

Больные могут даже не иметь симптомов, указанных далее.

Симптомы нефропатического цистиноза

Нефропатический цистиноз является наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания. Симптомы этой формы заболевания обычно становятся очевидными во втором полугодии первого года жизни.

Эти симптомы таковы:

• задержка роста;
• рвота;
• плохой аппетит;
• трудности с поглощением пищи;
• нарушение функции почек;
• низкая масса тела;
• неспособность ребенка набрать вес;
• низкий уровень кальция, магния и других минералов;
• гормональные нарушения.

Почки имеют несколько функций, в том числе функцию фильтрации и вывода продуктов жизнедеятельности из крови и из организма. Они вырабатывают определенные гормоны и помогают поддерживать баланс некоторых химических веществ в организме, например, калия, натрия, хлорида, кальция, магния и других минералов и электролитов. При нефропатическом цистинозе почечные канальцы не в состоянии абсорбировать различные необходимые вещества, в том числе и аминокислоты, фосфаты, глюкозу, карнитин, определенные белки.

Симптомы синдрома Фанкони — дисфункции почек, как правило, становятся очевидными в возрасте от 6 до 12 месяцев.

К таким симптомам относятся:

• чрезмерная жажда (полидипсия);
• избыточная выработка и выделение мочи (полиурия);
• электролитный дисбаланс;
• рвота;
• обезвоживание с лихорадкой или без нее.

Обезвоживание может быть очень серьезным.

Почечная дисфункция может также вызвать гипофосфатемический рахит – состояние, при котором почки не в состоянии абсорбировать фосфор из мочи, что приводит к постепенному размягчению и ослаблению костей (рахит).

Рахит может деформировать кости и привести к тому, что ребенок начнет ходить намного позже сверстников. Низкий уровень кальция вызывает спорадические спазмы мышц (тетания) и судороги.

Если заболевание не лечить, функция почек будет продолжать ухудшаться, и в конечном счете приведет к прогрессированию почечной недостаточности в среднем за 10 лет.

Лечение с помощью препаратов, понижающих уровень цистина, может замедлить или полностью остановить прогрессирование заболеваний почек, как и необходимость пересадки почки в подростковом возрасте. Любое существующее повреждение почек, которое происходит до постановки диагноза, а значит и до лечения, является необратимым.

Экстраренальные симптомы (не связанные с дифункцией почек) это:

• аномальная чувствительность к свету;
• повреждение глаз;
• нарушение функции костного мозга, печени, поджелудочной железы, селезенки;
• кишечные расстройства;
• мышечная дисфункция;
• сбои в работе внутренних органов;
• рецидивирующая эрозия роговицы;
• гипотиреоз (из-за кристаллов цистина, накапливающихся в щитовидной железе).

Щитовидная железа – это бабочко-образная железа, расположенная у основания шеи. Симптомы гипотиреоза весьма разнообразны, основные это: усталость, чувство холода, сухость кожи, запоры и депрессии.

У больных не вырабатывается достаточное количество пота, слез и слюны. Пониженная выработка слезной жидкости приводит к сухости глаз, а нарушение способности потеть приводит к интенсивному истощению или нарушению термического баланса организма.

Также не исключена задержка полового созревания на 1-2 года. Мальчики могут страдать от гипогонадизма.

Интеллектуальное развитие, как правило, не страдает, хотя многие дети с цистинозом испытывают трудности в обучении. Трудности обычно связаны с обработкой визуальной информации, кратковременной зрительной памятью, трудностью выявления общих объектов с помощью сенсорного восприятия (тактильного распознавания) и неспособностью распознавать пространственные отношения между объектами (нарушенные навыки зрительно-пространственной ориентации).

Присутствуют поведенческие, психологические нарушения, снижается уровень IQ.

Внешние симптомы:

• измененные черты лица (краниофациальная дисморфология);
• замедленное развитие молочных зубов и позднее прорезывание постоянных зубов;
• отек зрительного нерва;
• мигрени, и как следствие — спазмированность мышц головы и шеи.

Возможные осложнения это:

• внутричерепная гипертензия;
• миопатия, приводящая к прогрессирующей слабости и атрофии пораженных мышц;
• слабость мышц горла (трудности с глотанием и приемом пищи);
• легочная недостаточность;
• увеличение печени (гепатомегалия);
• портальная гипертензия;
• увеличенная селезенка;
• гастроэзофагеальная рефлюксная язва;
• воспаление пищевода;
• дисфункция мышц желудочно-кишечного тракта (нарушение желудочной моторики).

Дополнительные симптомы включают воспалительные заболевания кишечника, разрыв кишечника, а также воспаление брюшины (перитонит). В некоторых случаях у больных диагностируется классическая гипертония, атеросклероз коронарных артерий, а также нарушения свертывания крови. Отмечаются метаболические нарушения состава костей, недостаток производства ферментов поджелудочной железы (панкреатическая экзокринная недостаточность).

Взрослые пациенты с цистинозом страдают от таких симптомов:

• спазмы век (блефароспазм);
• кератопатия;
• ретинопатия;
• пигментные изменения.

Кератопатия — это накопление отложений кальция на участке поперек центральной поверхности роговицы, вызывает боль и снижение резкости зрения.

Пигментная ретинопатия — это прогрессирующая дегенерация сетчатки, то есть тонкого слоя нервных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность задней части глаза. Сетчатка воспринимает свет и преобразует его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв. Пигментная ретинопатия приводит к ухудшению ночного и цветового зрения и, в конечном счете, значительно ухудшает общую резкость зрения.

Симптомы промежуточного цистиноза

Аналогичны симптомам нефропатического стеноза. Отличие состоит в том, что первое появление симптомов происходит обычно в возрасте 8 лет или старше. Обычно симптомы промежуточного цистиноза являются менее серьезными, чем при нефропатической форме. Прогрессируют они намного медленнее.

При отсутствии лечения терминальной стадии почечной недостаточности при промежуточном цистинозе, средняя продолжительность жизни пациента составляет 15-25 лет.

Симптомы обычного (не-нефропатического) цистиноза

Окулярный или «доброкачественный» цистиноз. Определяется обычно у взрослых пациентов, для данной формы не характерна дисфункция почек. Заболевание негативно воздействует только на глаза. При отсутствии лечения развивается стойкая светобоязнь.

Методы лечения цистиноза, рекомендуемые препараты

Лечение цистиноза направлено на снятие конкретных симптомов. В 1994 году Управление контроля пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Цистеамин битартрат (Cystagon®) в качестве препарата для лечения цистиноза. В 2013 году FDA одобрило Procysbi®, усовершенствованную форму цистеамина. Он представляет собой цистин-разрушающий агент, который значительно снижает уровень цистина в клетках. Терапия с цистеамином замедляет развитие и прогрессирование повреждения почек и ускоряет рост у детей. Цистеамин может значительно отсрочить необходимость пересадки почки. Терапию с применением данного средства следует начинать сразу после постановки диагноза — так повреждения почек можно предотвратить или существенно уменьшить. Лечение, однако, является пожизненным. Цистеамин принимают внутрь, но оральный цистеамин не может эффективно попадать в роговую оболочку и, следовательно, не может устранить кристаллы цистина из этой ткани.

Cystaran® (Sigma-Tau Pharmaceuticals) был одобрен FDA в 2012 году в качестве средства для лечения роговицы со скоплениями кристаллов цистина. Выпускается в форме глазных капель.

Показана также симптоматическая терапия, направленная на:

• устранение обезвоживания;
• снятие симптомов минерального дефицита;
• контроль почечной функции;
• контроль мышечной активности;
• предотвращение рахита;
• предотвращение нарушений зрения.