Гормональное лечение миомы матки

Как ранее было известно, миома матки развивается на фоне гиперэстрогении, прогестерондефицитных состояний, гипергонадотропизма. Большинство исследователей считают, что рост миомы зависит от концентрации цитозольных рецепторов в половых гормонах и сложных механизмов их взаимодействия с эндогенными или экзогенно-вводимыми гормонами.

Известно, что после наступления менопаузы происходит уменьшение размеров миоматозных узлов, однако остается спорным вопрос, является ли это следствием уменьшения количества рецепторов или результатом снижения уровня эстрогенов, прогестерона и андрогенов (существует гипотеза о том, что миомы могут быть чувствительными к андрогенам).

Показания : размер матки до 12 нед, размер миоматозных узлов до 2 см, отсутствие нарушения функции соседних органов, умеренное проявление симптомов, интрамуральное или субсерозное расположение узлов, отсутствие противопоказаний к применяемым препаратам, отсутствие быстрого роста узлов.

I. Агонисты ГнРГ

Механизм действия: синтетические агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (а-ГнРГ), связываясь с рецепторами гонадолиберина в гонадотрофах аденогипофиза, обеспечивают выраженное угнетение секреции гонадотропинов, что способствует наступлению временной фармакологической менопаузы и приводит к значительному уменьшению размеров матки у больных с миомой. В последующем, по мере введения а-ГнРГ, рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза, а непрерывное введение а-ГнРГ предупреждает появление новых рецепторов в количестве, достаточном для синтеза гонадотропинов. Таким образом, было установлено, что непрерывное введение а-ГнРГ сначала приводит к непродолжительной стимуляции, а затем к десенситизации и длительной блокаде секреции гонадотропинов. Известно, что эта блокада является временной, обратимой и сопровождается аменореей.

В настоящее время синтезировано более 2 тыс. а-ГнРГ и имеется более 12 их коммерческих типов. В нашей стране зарегистрированы следующие а-ГнРГ: золадекс (гозерелина ацетат), декапептил (трипторелин), нафарелин и бусерелин.

1. Золадекс (гозерелина ацетат) выпускается в капсулах депо для подкожного введения по 3,6 мг и в капсулах депо продленного действия по 10,8 мг. Вводится - подкожно по 3,6 мг, начиная со 2 - 4-го дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней в течение 4 - 6 мес.

2. Декапетил, декапептил-депо, TRIPTORELIN - действующее вещество трипторелин -Депо-форма: разовая доза - 3,75 мг, частота введения 1 раз в 28 дней, начиная с 3-го дня менструации. Вводят п/к (в области живота, ягодиц или плеча) или глубоко в/м. Инъекцию делают каждый раз в разные области. Длительность терапии не должна превышать 6 мес.

3) Нафарелин и бусерелин используются в виде эндоназального спрея в дозе 400 - 800 мг/день. Каждая инсуффляция содержит 200 мг нафарелина ацетата.

Большинство исследователей отмечают уменьшение объема матки на фоне лечения а-ГнРГ в среднем на 52,6%. В настоящее время накоплен определенный опыт использования а-ГнРГ для лечения этого заболевания. Наряду с этим имеются сообщения, что от 5 до 18% миоматозных узлов не претерпевают изменений на фоне проводимой терапии. Интересно, что у одной и той же пациентки с множественной миомой матки может наблюдаться различная степень изменений размеров каждого миоматозного узла.

Неоднозначные результаты большинство исследователей связывают с различным соотношением в миоматозных узлах фиброзного и гладкомышечного компонентов. Существует также мнение, что вариабельность ответа отдельных миоматозных узлов на лечение связана с дегенеративными изменениями в опухоли и потерей чувствительности к антиэстрогенным воздействиям. Имеются сообщения, что процент уменьшения объема матки и миоматозных узлов зависит также от возраста пациенток и первоначального объема матки до лечения. Другие авторы отрицают такую закономерность.

Данные литературы свидетельствуют, что наиболее отчетливый эффект терапии а-ГнРГ наблюдается после 3 - 4 месяцу лечения с последующим его снижением к 6 месяцу применения агонистов гонадолиберина. В отдельных случаях после первоначального регресса размеров опухоли на 50 - 68% в течение первых 3 - 4 месяцев введения препарата продолжение терапии до 6 месяцев может привести к вторичному увеличению миоматозных узлов на 75 - 100% от первоначального объема.

Однако при использовании а-ГнРГ может возникать ряд побочных реакций, связанных с выреженной гипоэстрогеннией: снижение либидо, лабильность, депрессии, приливы, незначительная деминерализация костей.

В литературе последних лет имеются публикации о частичном восстановлении эстрогенного статуса при дополнении к постоянному назначению агонистов гонадолиберина эстрогенов, что рассматривается как возможная стратегия для долгосрочного лечения агонистами. Уровни эстрадиола в пределах определенного, базального уровня уменьшают побочные эффекты и предотвращают нарастающую резорбцию костной ткани, не вызывая при этом повторного роста миомы.

Частичного восстановления эстрогенного статуса можно добиться комбинированным приемом небольших доз эстрогенов и прогестерона в дополнение к агонистам (add-back-режим). Так, например, при добавлении клиогеста уровень эстрадиола поднимается до "порогового", при котором не возобновляется рост миомы, а частота побочных эффектов гипоэстрогении либо снижается, либо они отсутствуют. В этом режиме, по мнению исследователей, лечение агонистами может быть продолжено по крайней мере в течение 2 лет. Другие авторы как альтернативную стратегию предлагают периодическое полное восстановление эндогенной продукции эстрогенов, когда терапия а-ГнРГ проводится прерывистыми курсами, после 3 мес приема препарата следует 3-месячный перерыв (on-off-режим). По данным литературы, увеличение объема матки во время интервала, свободного от лечения, при таком режиме минимально.

Следует отметить режим, в котором лечение проводится с возрастающим интервалом между последующими дозами а-ГнРГ от 4 до 10 и 12 нед (interval-режим), что, по мнению авторов, создает адекватное уменьшение объема матки при снижении побочных эффектов, и при этом лечение может быть продолжено до 2 лет.

Имеются сообщения о возможности частичного восстановления уровня эстрогенов после начального периода лечения с достижением выраженной гипоэстрогении (draw-back-режим). Предварительные результаты исследований показали, что выраженный эффект высокой дозы агониста (100 мг/день) в течение 8 нед лечения сохраняется после введения более низкой дозы (от 5 до 20 мг/день) агониста в течение 18 нед, поддерживая частичное подавление гипофиза и яичников, что подтверждается уровнями ЛГ и эстрадиола в различных группах в зависимости от дозы. Интересно, что комбинированное назначение прогестинов и агонистов, по мнению ряда авторов, не приводит к уменьшению размеров матки.

Более того, имеются сообщения о том, что прогестины имеют стимулирующее влияние на рост миомы даже при отсутствии эстрогенов.

Таким образом, исследования, выполненные к настоящему времени, свидетельствуют, что агонисты гонадолиберина могут быть рекомендованы в качестве эффективной предоперационной терапии, позволяющей производить более щадящие реконструктивные операции с использованием современных новейших технологий. Наряду с этим а-ГнРГ могут применяться как первичное медикаментозное лечение у пациенток в перименопаузе, что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.

Следует отметить значение терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у пациенток с метроррагией и анемией, что позволяет не только восстановить основные показатели крови и уменьшить риск хирургического лечения, но и создать банк крови для аутодонации. Препараты хорошо переносятся, не обладают антигенными свойствами, не аккумулируются, не влияют на липидный спектр крови. Изменения плотности костной ткани не имеют клинического значения при длительности терапии до 6 месяцев и в большинстве наблюдений обратимы после завершения лечения.

II. Прогестины - "чистые" гестагены.

Гестагены в современной гинекологической практике до сих пор широко используются для лечения миомы матки, поскольку их применение является сравнительно эффективным и дешевым методом лечения.

Механизм действия: большие дозы прогестерона подавляют высвобождение гипофизарных гонадотропинов и таким образом блокируется продукция эстрогенов в яичниках. Однако степень подавления продукции эстрогенов не бывает столь значительной как при применении агонистов ГнРГ. Высокие концентрации прогестерона, превышающие его содержание в крови в лютеиновую фазу цикла, блокируют процессы гиперплазии и гипертрофии биогенных элементов миомы матки и усиливают дегенеративно-дистрофические процессы в клетках центральной части узлов опухоли.

Важно помнить, что физиологические концентрации прогестерона практически не влияют на морфофункциональное состояние опухолевых миоцитов, которое в основном в этой ситуации определяется содержание в крови эстрадиола. Следовательно, можно ожидать, что применение высоких доз прогестерона или синтетических гестагенов с высокой биологической активностью может оказать влияние на морфофункциональное состояние тканевых элементов узлов миомы.

1) Норколут (NORETHISTERONE); прималют-нор. Выпускаются в таблетках по 5 мг. По 1 таблетке в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 месяцев. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата.

2) Дюфастон (дидрогестерон), таблетки по 10 мг. Назначают препарат по 10 мг 2-3 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Минимальный курс - 3 мес, наибольший терапевтический эффект наблюдается при приеме препарата в течение 6 мес.

3) 17-ОПК (17-Оксипрогестерона капронат). Форма выпуска: 12,5% (0,125 г) и 25% (0,25 г) маслюнного раствора в ампулах по 1 мл. 17-ОПК назначают в концентрациях 500 мг на инъекцию при двукратном введении препарата в неделю на 3-6 месяцев. Уже к исходу 12 - 14 недели лечения обнаруживается развитие выраженной атрофии эндометрия и уменьшение размеров матки.

Однако надежды, возлагаемые на уменьшение или полное рассасывание миоматозных узлов при лечении аналогами прогестерона, в полной мере не оправдались. Более того, в некоторых случаях наблюдалось увеличение размеров матки и миомы. Установлено, что существенную роль в возникновении и росте миомы матки могут играть сами прогестины, поскольку в лютеиновую фазу цикла в миомах увеличивается митотический индекс. Доказано также, что экспрессия рецепторов и соответствующих мРНК увеличена в миомах матки по сравнению с нормальным миометрием как для эстрогенов, так и для прогестерона.

III. Производные 17-этинил-тестостерона

Механизм действия: препараты обладют антигонадотропным действием, блокируя овуляторный выброс гонадотропинов, блокируют рецепторы эстрадиола, прогестерона и андрогеннов в ячниках, а также снижают в крови уровень сексстероидсвязывающего глобулина.

Производные 17-этинил-тестостерона даназол (дановал, данол) выпускаются в капсулах по 100 и 200 мг. Их назначают внутрь в дозе 400-800 мг в день в течении полугода.
Следует отметить, что даназол и его аналоги дастаточно редко применяются для лечения миомы матки, однако соответсвующие схемы лечения разработаны и о них необходимо знать.

IV. Производные 19-норстероидов

Механизм действия: препараты обладают высокой антигонадотропной активностью и способностью блокировать рецепторы эстрогенов и прогестерона в ткани эндометрия, что вызывает интенсивные инволютивные изменения в эндо- и миометрии матки. Одним из представителей производных 19-норстероидов является гестринон. Лечебная доза препарата составляет 2,5 мг два раза в неделю.

Производные 19-норстероидов крайне редко используются для лечения миомы матки. В основном эти препараты используют для лечения эндометриоза.

V. Андрогены

Механизм действия: вызывают торможение гонадотропной функции гипофиза, угнетение функции фолликулярного аппарата и яичников, атрофию эндометрия, подавление функции молочных желез. Наиболее известными представителями андрогеннов являются тестостерона пропионат (agovirin, testoviron), тестэнат, тетрастерон ( сустанон-250, омнадрен-250 ) и другие.

1) Тестостерона пропионат 1% или 5% масляный раствор в ампулах по 1 мл. Вводят внутримышечно по 5-10 мг ежедневно или через день в течении 4-6 месяцев.

2) Тестэнат 10% раствор в ампулах по 1 мл. Вводят внутримышечно по 1 мл 10% раствора 1 раз в 2 недели в течении 4-6 месяцев.

3) Тетрастерон (сустанон-250, омнадрен-250) выпускается в ампулах по 1 мл. Вводят внутримышечно по 1 мл масляного раствора 1 раз в 4 недели в течении 6 месяцев.

В настоящее время лечение миомы матки андрогенами не применяется в связи с новыми представлениями о патогенезе миомы, где определенную роль в гипертрофии и гиперплазии играют андрогены и состояния, связанные с их повышенным содержанием. Вторая причина- это возникающие в ходе лечения вирильный синдром (гипертрихоз, огрубление голоса, увеличение клитора и т.д.).

VI. Антиандрогены

Механизм действия: способны подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов путем конкурентного блокирования рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, таким образом препятствовать одному из моментов возникновения гипертрофии и гиперплазии - ключевых механизмов развития миомы матки; биосинтеза и секреции андрогенов они не нарушают.

1) Ципротерона ацетат (Андрокур) выпускается в таблетках по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 штук; в ампулах по 3 мл, содержащего 0,3 г (300 мг) масляного раствора. Принимают по 1 таблетке 2 раза в день или внутримышечно по 3 мл 10% масляного раствора (Андрокур-депо) 1 раз в 10-14 дней. Курс лечения - 6 месяцев.

2) Финастерид (Проскар) выпускается в таблетках по 0,005 г (5 мг). Принимают финастерид внутрь по 1 таблетке 1 раз в день в течении 4-6 месяцев.

Антиандрогены в практической гинекологии для лечения миомы матки используются крайне редко из-за недостаточной эффективности.

VII. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами женских половых гормонов является основным методом профилактики и коррекции климактерических расстройств. ЗГТ купирует симптомы климактерического синдрома, ослабляет симптомы, вызванные атрофией влагалища, предотвращает разрушение костной ткани, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшает общую смертность женщин в постменопаузе.

Однако обычной клинической дилеммой является вопрос о том, использовать ли ЗГТ у больных с миомами, наиболее часто встречающимися доброкачественными опухолями матки. Миома матки - одно из наиболее распространенных заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста, в постменопаузе ее размеры обычно уменьшаются. Однако при назначении ЗГТ следует обращать особое внимание на наличие у женщин миомы из-за риска ее увеличения на фоне лечения.

Согласно данным A.Senez и соавт. после одного года ЗГТ 0,625 мг конъюгированных эстрогенов в сочетании с 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата достоверных изменений диаметра миоматозных узлов не наблюдалось. Однако размеры узлов увеличились, когда доза гестагена была удвоена. По данным этих авторов, очевидно, что рост миом в постменопаузе происходит более активно в гормональной среде, характеризующейся высоким уровнем прогестерона, чем в присутствии высокой концентрации эстрогенов. В нескольких статьях других авторов не отмечено значительных изменений объема и размеров матки и миоматозных узлов при лечении климактерических расстройств препаратами циклического режима.

Анализируя имеющиеся разноречивые данные о влиянии циклической ЗГТ на миому матки, Я.З. Зайдиева, Ю.И. Липатенкова установили, что эти различия зависят от фармакологических характеристик прогестагена, входящего в состав препарата. На основании проведенных исследований влияния гормональных препаратов, в состав которых входят различные прогестины, пациенткам с миомами матки в климактерии предпочтительнее назначать лекарственные средства, имеющие в своем составе прогестагены норстероидного ряда, оказывающие выраженное антипролиферативное действие в гормонозависимых органах-мишенях. Например, Клиогест, Трисеквенс.