Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль, которая развивается из ткани грудной железы. Основные признаки болезни — появление уплотнения в ткани молочной железы, асимметрия грудей, локальное углубление кожи или ее покраснение, выделения из одного соска, его отклонение в сторону или втяжение. Если РМЖ метастазирует, то может появиться симптоматика, связанная с поражением того или иного органа. Например, возникают боли в костях при костных метастазах, одышка при метастазах в легкие, желтушность кожных покровов, если в процесс вовлекается печень.

К факторам риска развития РМЖ относят ожирение, отсутствие физической активности, употребление алкоголя, заместительную гормональную терапию во время менопаузы, ионизирующее излучение, раннюю менархе, позднюю первую беременность, пожилой возраст, семейную историю рака груди. Около 5–10% случаев обусловлены наследственностью (например, передача от родителей к детям генов BRCA1 и BRCA2). Рак молочной железы чаще всего развивается из клеток, выстилающих молочные протоки и дольки.

Опухоль, которая формируется в протоках, называется протоковой карциномой, а в дольке – лобулярной карциномой. Кроме того, существует более 18 других подтипов РМЖ. Такие виды рака, как протоковая карцинома in situ, возникают из предраков. Диагноз уточняется с помощью биопсии. После гистологического подтверждения необходимо дополнительное обследование, чтобы выяснить, как далеко заболевание распространилось за пределы груди. Это помогает определить оптимальный вариант дальнейшего лечения.

Следует заметить, что эксперты до сих пор спорят о целесообразности скринингов рака молочной железы. Кокрановский обзор 2013 года продемонстрировал, что неясно, приносит маммографический скрининг больше пользы или вреда. Многие национальные организации онкологов рекомендуют проводить это обследование в возрасте 50-74 лет. Доказано, что такие препараты, как тамоксифен или ралоксифен разумно использовать для профилактики рака у тех, кто подвержен высокому риску его развития. Помимо этого, у определенной категории женщин с большой вероятностью возникновения заболевания рекомендуется хирургическое удаление обеих молочных желез.

При лечении специалисты прибегают к комплексному подходу. Это предполагает применение нескольких противоопухолевых методик: хирургическое вмешательство, радиотерапию, химиотерапию, гормональную и таргетную терапии. Используются различные виды органосохраняющих операций, а также мастэктомии (удаление всей ткани груди). Реконструкция может выполняться как во время проведения этих операции, так и после восстановительного периода. Метастатический рак молочной железы на сегодняшний день считается неизлечимой патологией. Основная задача лечения в этой ситуации — улучшение качества жизни.

Прогноз во многом зависит от гистологического типа, стадии рака молочной железы, а также возраста пациентки. В развитых государствах показатели пятилетней выживаемости достаточно высоки: в Англии и США они колеблются от 80 до 90%. В развивающихся странах данный коэффициент намного ниже.

В списке злокачественных патологиий среди женщин опухоли груди занимают первое место: на их долю приходится 25% всех случаев. В 2012-ом было зарегистрировано 1,68 млн заболеваний - умерло от рака молочной железы в этом же году 522 000 человек. У женщин этот недуг диагностируется в 100 раз чаще, чем у мужчин.

Причины и факторы риска рака молочной железы

Факторы риска можно разделить на две категории:

• модифицируемые факторы риска (те, на которые можно влиять, например, прекратить употреблять алкоголь),
• факторы риска, не поддающиеся контролю (те, на которые нельзя влиять, - это возраст и биологический пол).

Женский пол и пожилой возраст считаются основными факторами риска для развития РМЖ. К другим относят генетическую предрасположенность, отсутствие в анамнезе беременности и родов, отсутствие грудного вскармливания, высокий уровень определенных гормонов, нерациональную диету и дефицит витамина D, ожирение.

Образ жизни

Из модифицируемых факторов риска основными считаются ожирение и употребление алкоголя. Корреляция между ними и раком молочной железы не линейна. В одном из исследований было продемонстрировано, что те, кто быстро набирает вес в зрелом возрасте, более подвержены риску, чем те, кто страдает избыточным весом с детства. Также было установлено, что андроидный тип ожирения (или верхний, характеризуется избыточным отложением жировой ткани в области живота и верхней части туловища) более предрасполагает к РМЖ, чем бедренноягодичный (жиры в основном накапливается в нижней части тела).

Доказана связь между употреблением алкогольных напитков и РМЖ. Было установлено, что у женщин, выпивающих четыре бокала вина в день, повышается риск заболеть на 50%. А если выпивается 8 бокалов, то вероятность увеличивается на 130%. Работает обратная связь: сокращение потребления этанола снижает риск.

Диетические факторы, которые могут повышать опасность возникновения опухоли, включают диету с большим содержанием жиров и высокий уровень холестерина в крови, связанный с ожирением. Недостаточное поступление с пищей йода также может сыграть свою роль. Связь между РМЖ и дефицитом пищевых волокон остается неясной. Обзор 2015 года показал, что исследования, пытающиеся установить зависимость потребления клетчатки и рака груди, дали неоднозначные результаты. В 2016 году была отмечена предварительная связь между низким потреблением клетчатки в подростковом возрасте и РМЖ.

Табакокурение, по-видимому, повышает вероятность развития РМЖ: чем больше количество выкуриваемых сигарет и чем раньше начинают курить, тем выше риск. У тех, кто курит на протяжении многих лет, опасность заболеть увеличивается с 35 до 50%. Недостаточная физическая активность также рассматривается как фактор риска: сидячий образ жизни связан с более высокой смертностью от РМЖ.

Существует зависимость между использованием гормональных противозачаточных средств и развитием так называемого предменопаузального РМЖ. Однако вопрос о том, может ли применение современных оральных контрацептивов стать причиной возникновения этого рака, остается дискутабельным. Их использование, предположительно, не повышает риск у тех, кто имеет мутации в генах BRCA1 или BRCA2, а также у лиц, имеющих семейный анамнез.

Связь между кормлением грудью и раком молочной железы не была четко определена: некоторые исследования ее подтвердили, в то время как другие — нет. В 1980-х годах была выдвинута гипотеза, что искусственный аборт увеличивает вероятность развития РМЖ. В ходе крупных научных исследований она не подтвердилась: ни выкидыш, ни аборт не влияют на риск.

Ионизирующее излучение является также фактором риска для РМЖ. Кроме того, установлена связь между РМЖ и рядом химических веществ, включая полихлорированные бифенилы, полициклические ароматические углеводороды и органические растворители. Хотя доза радиации, получаемая при маммографии, очень низкая, считается, что ежегодный скрининг пациенток в возрасте от 40 до 80 лет является причиной 225 случаев смертей от рака груди на миллион обследованных женщин.

Генетика

В большинстве случаев рак груди - это спорадическое заболевание, но в 5-10% может быть наследственным и проявляется в результате мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. В некоторых странах Европы наличие этих мутаций является показаниями к профилактической мастэктомии. Кроме того, другими генетическими факторами предрасположенности к злокачественным опухолям молочной железы считаются мутации в генах p53 (синдром Ли-Фраумени), PTEN (синдром Каудена) и STK11 (синдром Петца-Джегерса), CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2.

Повышенная плотность ткани молочной железы и гормональные уровни также рассматриваются как генетические предрасположенности. Женщины с плотной тканью имеют в 6 раз больше шансов на развитие РМЖ. Кроме того, у этой категории пациенток диагностика обычно осуществляется с опозданием, потому что плотная ткань делает опухоли менее заметными на маммограммах. Женщины с естественным высоким уровнем эстрогена и прогестерона также подвержены большей опасности развития опухоли.

Доброкачественные заболевания

Изменения груди такие, как атипичная протоковая гиперплазия и лобулярная карцинома in situ, выявляемые при доброкачественных заболеваниях молочной железы, например, при фиброзно-кистозной мастопатии, коррелируют с повышенной вероятностью развития РМЖ.

Сахарный диабет и преддиабет, а также некоторые аутоиммунные заболевания(например, системная красная волчанка), по-видимому, могут увеличить риск возникновения РМЖ.

Признаки и симптомы рака молочной железы

Большинство случаев РМЖ на ранних стадиях (0-й, 1-й и 2-й) протекает бессимптомно. Возможно усиление болезненных ощущений на фоне уже имеющейся мастопатии. Основной признак РМЖ на ранних стадиях — это наличие опухоли. Она выявляется либо самостоятельно женщиной (чётко очерченное уплотнение ткани груди), либо во время прохождения скрининговой маммографии.

Выявленные уплотнения молочной железы в большинстве случаев — это доброкачественные образования. Однако подтвердить или опровергнуть обозначенную природу новообразования молочной железы может только врач.

Поэтому, если имеются какие-либо изменения в ткани молочной железы, то сразу же необходимо обратиться к доктору. Своевременная диагностика очень важна. Так как, чем меньше опухоль, тем выше шансы на успешное излечение.

Если опухоль меньше 1 см, то шансы на выздоровление превышают 90%. Показатель полного излечения при опухолях больше сантиметра и при отсутствии регионарного метастазирования колеблется на уровне 70-80%. Если имеется поражение аксиллярных лимфоузлов, то, вне зависимости от размеров опухоли, прогноз существенно ухудшается.

Самостоятельный осмотр

Никто не знает состояние своих молочных желез лучше, чем сама женщина. Понимая, что для нее является нормой, она может самостоятельно обнаружить любое отклонение.

Какое-то уплотнение, шарик, напоминающий горошинку, орешек или сливку, должны вас насторожить и сподвигнуть своевременно обратиться к онкологу или более узкому специалисту – маммологу.

Помимо этого, женщинам под силу освоить прием более тщательного обследования молочных желез. Заключается такой подход в следующем: по часовой стрелке прощупывается кончиками пальцев вся поверхность молочной железы. После чего также кончиками пальцев прощупываются надключичные и подмышечные лимфоузлы. Желательно это выполнять регулярно: один раз в месяц на 10-12-ый день месячного цикла. Экспертное мнение сводится к тому, что самостоятельный осмотр грудей является достаточно эффективным способом раннего выявления РМЖ.

Помимо пальпируемой опухоли, другими признаками злокачественного заболевания могут быть:

• возникшая асимметрия грудей;
• локальное углубление и покраснение кожи;
• выделения из соска (наиболее опасными считаются односторонние прозрачные, темного или красного цвета);
• втяжение соска или его отклонение в сторону;
• появление "шишек" в подмышечной области;
• боль или ощущение дискомфорта в молочной железе.

Наличие любых из вышеперечисленных изменений – это повод к незамедлительному обращению к врачу и проведению соответствующего обследования.

Скрининговая маммография

Маммография представляет собой метод неинвазивного обследования грудных желез с помощью рентгеновского излучения. Эта методика позволяют выявить очень маленькие новообразования в ткани груди. Доказано, что благодаря ей можно существенно увеличить общую выживаемость при данном раке.

Скрининговая маммография не рекомендуется женщинам моложе 35 лет, так как в этой возрастной группе ткань грудных желез очень плотная. Обычно она показана тем, кто старше 45. В развитых странах Европы применение данной  диагностики позволило значительно снизить смертность от РМЖ. Женщинам, которые входят в группу повышенного риска развития РМЖ, рекомендована скрининговая маммография с 35 лет. Альтернативой маммографическому обследованию до 40 лет может выступать ультразвуковое сканирование.

Маммография – процедура, не требующая какой-то специальной подготовки. Во время ее проведения молочную железу зажимают двумя пластинами, что может вызвать некоторое неудобство, но болезненные ощущения возникают крайне редко. После чего грудь подвергают рентгеновскому облучению в очень низкой дозе.

Высказывались опасения, что воздействие ионизирующего излучения само по себе может стать причиной возникновения рака груди. Однако проведенные исследования доказали, что, поскольку доза излучения чрезвычайно мала, вероятность заболевания очень незначительна, а выгоды, которые несет маммографическое исследование в плане раннего выявления РМЖ, намного превышают риски, связанные с этой процедурой.

Диагностика рака молочной железы

Клиническое проявление РМЖ на ранней стадии — это плотное образование в молочной железе или увеличение в размерах подмышечных лимфатических узлов на стороне поражения. Однако при прогрессировании болезни быстрый рост опухоли приводит к значительным дефектам молочной железы, что сопровождается признаками распада злокачественной опухоли.

Диагноз РМЖ должен состоять из двух параметров:

1. Стадия болезни (степень распространенности опухоли по организму). При этом используется международная система классификации TNM: T – размер опухоли, N – статус регионарных лимфатических узлов, M – отдаленные метастазы.
   
   
2. Критерий G (степень дифференциации опухолевых клеток) и биологические характеристики опухоли, которые включают рецепторный статус (наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогену и прогестерону), индекс пролиферации раковых опухолей Ки67, наличие или отсутствие гиперэкспрессии ERBB2 (Her2/neu).

Для подтверждения диагноза используют маммографию, УЗИ молочной железы и, при наличии подозрительного образования, – ТАПБ (тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию) с последующим цитологическим исследованием биоптата. Этот метод не является точным и специфичным. С его помощью невозможно определить биологические характеристики опухоли.

Соответственно, отсутствует возможность адекватного планирования дальнейшего лечения. Гораздо более информативна в этом плане трепан-биопсия опухоли с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Если диагноз рака подтвержден, необходимо определить наличие или отсутствие метастазов. В зависимости от размера первичной опухоли, ее агрессивности и состояния регионарных лимфоузлов проводятся следующие обследования:

• маммография и рентгенография органов грудной клетки;
• УЗИ органов брюшной полости;
• компьютерная томография органов грудной и брюшной полости и малого таза;
• остеосцинтиграфия;
• позитронно-эмиссионная томография.

Типы и стадии рака молочной железы

К основным гистологическим типам рака молочной железы относятся:

• внутрипротоковая карцинома (рак) in situ;
• инвазивная протоковая карцинома (рак);
• лобулярная (дольковая) карцинома in situ;
• инвазивная лобулярная (дольковая) карцинома;
• воспалительный рак молочной железы;
• болезнь Педжета (рак соска молочной железы).

Молекулярная классификация основана на определении наличия или отсутствия на поверхности и внутри опухолевых клеток рецепторов к гормонам эстрогенам (ER, от англ. Estrogen Receptor) и прогестерона (PR, от англ. Progesterone Receptor), рецепторов эпидермального фактора роста HER2/neu и других молекулярных и генетических маркеров.

Ниже приведен перечень молекулярных подтипов рака молочной железы (в скобках указана частота, с которой они встречаются):

• люминальний А-подтип рака молочной железы (30–45 %);
• люминальний Б-подтип рака молочной железы (14–18 %);
• HER2-позитивный подтип рака молочной железы (8–15 %);
• трижды негативный подтип рака молочной железы (27–39 %).

Существуют следующие стадии рака молочной железы:

• стадия 0. Это означает, что опухоль не инвазивная, то есть отсутствуют раковые клетки за ее пределами.
  
  
• стадия I. Инвазивный рак молочной железы, злокачественные клетки выявляются в соседних с опухолью тканях. Диаметр опухоли не достигает 2 см. Отсутствует метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов и нет отдаленных метастазов.
  
  
• стадия II. Опухоль от 2 до 5 см или имеется метастатическое поражение подмышечных лимфатических узлов; либо то и другое, но отсутствуют метастазы в отдаленные органы.
  
  
• стадия III. Опухоль больше 5 см и присутствует поражение регионарных лимфоузлов, отдаленные метастазы не определяются.
  
  
• стадия IV. Имеются отдаленные метастазы, при этом опухоль может быть любого размера.

Лечение рака молочной железы

Выбор тактики лечения зависит от диагностированной стадии опухоли. Основным считается хирургическое вмешательство. Радиотерапия и лекарственные методы рассматриваются как дополнение к хирургии. Лекарственное лечение подразумевает использование антигормональных и химиотерапевтических средств, а также препаратов для таргетной терапии.

Медикаментозное лечение рака груди подразделяется на неоадъювантное и адъювантное. Неоадъювантная терапия выполняется перед операцией. Основная цель такого подхода — уменьшение размеров опухоли при первично-неоперабельном раке. Основная задача адъювантной лекарственной терапии, которая проводится после хирургического вмешательства, — снижение вероятности возвращения болезни.

Стадии I и II. В большинстве случаев лечение на этих стадиях эффективное, а прогноз — благоприятный. Хирургическое вмешательство может быть органосохраняющим в объеме удаления опухоли в пределах здоровых тканей (как правило, дополняется лучевой терапией) или в объеме мастэктомии с возможной реконструкцией молочной железы. Органосохраняющая хирургия с последующей лучевой терапией дает такой же онкологический результат, как и мастэктомия. Химиотерапия, таргетная и/или антигормональная терапия назначаются в зависимости от биологических характеристик опухоли.

При хирургическом лечении крайне желательно использовать принципы онкопластической хирургии. Это позволяет избежать грубых деформаций железы и даже улучшить ее внешний вид. Если при предоперационном обследовании не выявлено поражение регионарных лимфатических узлов, то выполняется биопсия сигнального лимфоузла (БСЛУ) для определения степени поражения всех других регионарных лимфатических узлов и, соответственно, необходимости их удаления.

Такой подход обосновывается тем, что вероятность метастазирования в регионарные лимфоузлы в такой ситуации не более 30%, а удаление здоровых лимфатических узлов лишь увеличивает вероятность осложнений.

Стадия III. Характеризуется менее благоприятным прогнозом, поскольку имеет более высокий риск рецидива. Лечебная стратегия при карциномах в этой стадии заключается в проведении расширенного хирургического лечения, в частности мастэктомии, хотя органосохраняющая операция в объеме удаления опухоли в пределах здоровых тканей также возможна. Это зависит от соотношения размера железы и опухоли.

В обязательном порядке проводится химиотерапия, таргетная и антигормональная терапии в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Радиотерапия применяется после хирургического вмешательства, если была выполнена органосохраняющая операция, а также если опухоль была размером более 5 см (даже после мастэктомии) и при наличии поражения регионарных лимфоузлов.

Стадия IV. Прогноз неблагоприятный. При этой стадии имеются отдаленные метастазы. Лечение предусматривает химиотерапию, антигормональную и таргетную терапии. Хирургическое и лучевое лечение применяется лишь в случаях осложнений, требующих быстрого местного эффекта от лечения. Показатель 10-летней выживаемости при этой стадии составляет 5% без проведения лечения и около 10%, если оно применяется.

Хирургия

При хирургическом лечении выполняется удаление опухоли и прилегающих к ней здоровых тканей, а также сторожевого узла.

Классификация операций:

• мастэктомия – полное удаление паренхимы молочной железы. При этом возможно сохранение кожи железы и даже сосково-ареолярного комплекса (САК), который используется для дальнейшей реконструкции. Сохранение кожи и САК реально при отсутствии инфильтрации их опухолью и при условии гистологического подтверждения этого во время операции. Реконструкция груди как с использованием имплантантов, так и собственных тканей пациентки не увеличивает вероятность рецидива опухоли. Она может быть одномоментной или отсроченной (восстановительная операция выполняется после окончания онкологического этапа лечения).
  
  
• квадрантэктомия (удаление одного из 4 квадрантов молочной железы) и секторальная резекция (удаление сектора молочной железы) – эти методы являются устаревшими и в современной мировой практике почти не используются.
  
  
• лампэктомия – удаление опухоли в пределах здоровых тканей с отступлением 0,5-1,0 см. Радикальной считается операция, когда при окончательном патогистологическом исследовании в краях резекции рост опухоли не выявляют. При выполнении лампэктомии учитываются эстетические результаты операции.
  
  
• биопсия сигнального лимфоузла (БСЛУ) – определение, удаление и исследование регионарного лимфоузла, который находится первым на пути лимфотока от опухоли в регионарные лимфоузлы. Как правило, проводится интраоперационное исследование сигнального лимфоузла с использованием замороженных срезов.
  
  Если в удаленном лимфоузле находят злокачественные клетки, то выполняется подмышечная лимфодиссекция 1-го и 2-го уровней, поскольку в таком случае вероятность поражения этих лимфатических узлов составляет около 50%. БСЛУ является безопасной процедурой и позволяет значительно уменьшить уровень осложнений, связанных с полной подмышечной лимфаденэктомией. Выполняется как при лампэктомии, так и при мастэктомии.
  
  
• подмышечная лимфодиссекция – удаление регионарных лимфатических узлов 1-го, 2-го и иногда 3-го уровня при условии вовлечения их в онкологический процесс. Выполняется как при лампэктомии, так и при мастэктомии. Обязательным является определение количества лимфатических узлов и их состояния (пораженных и удаленных). Адекватным является удаление не менее 10 лимфатических узлов. У 30% пациентов, которым проведена подмышечная лимфодиссекция, развивается хронический лимфостаз.

Выполнение мастэктомии может сопровождаться одновременной реконструкцией, когда на место удаленной ткани устанавливаются имплантат(ы) молочной железы.

Адъювантная терапия

Этот вид терапии, который проводится больным раком после операции (до операции эта терапия называется неоадъювантной). Сейчас в медицинском арсенале есть 3 типа средств для адъювантной терапии рака молочной железы – антигормональные препараты, химиопрепараты и моноклональные антитела.

Блокаторы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов: 

• гормональная терапия. Гормонотерапия подразумевает блокировку эстрогена, который является драйвером роста опухоли. Для ее проведения необходим анализ на наличие эстрогеновых (ER+) и прогестероновых рецепторов (PR+) на поверхности раковых клеток (с помощью иммуногистохимии). Назначается тамоксифен (блокатор рецепторов) или ингибиторы ароматазы, которые блокируют собственно синтез эстрогенов.

Блокаторы HER2: 

• моноклональные антитела. Препараты применяют, если выявлена положительная экспрессия HER2 (HER2 +). Моноклональные антитела показали высокую эффективность, коэффициент пятилетней выживаемости для 1-3-ей стадии – 87%, общая выживаемость – 95%.

Трижды негативный рак

Примерно в 10% случаев регистрируются опухоли, у которых отсутствуют гормональные рецепторы и нет избытка экспрессии рецепторов HER2. Прогноз в таком случае крайне неблагоприятный, рекомендуется участие в клинических исследованиях.

Радиотерапия

Радиотерапия проводится после хирургического вмешательства с целью уничтожения раковых клеток, которые могли остаться в организме. Этот вид терапии показал высокую эффективность при органосохраняющем подходе к лечению.