Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Целесообразно рассчитать риск больного по нескольким таблицам, т.к. полученное значение риска может отличаться. Интенсивность профилактических мероприятий должна быть пропорциональна полученному риску.

Таблица 16

Интенсивность профилактических мероприятий в зависимости от определенного риска у больного

10-летний риск < 10%	НИЗКИЙ риск Общепопуляционная стратегия воздействия
10-летний риск 10 – 20%	СРЕДНИЙ риск 1. Изменение образа жизни 2. Лекарственная терапия по модификацию факторов риска 3. Регулярная оценка риска
10-летний риск > 20%	ВЫСОКИЙ риск 1. Изменение образа жизни 2. Липидснижающая +/- Анти-гипертензивная +/- Противодиабетическая терапия +/- Аспирин

Рис. 7. Встречаемость субъектов с различными уровнями риска в популяции.

Таблица 17

Роль региона проживания для расчета риска ишемических событий (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf).

Страна	Коэффициент влияния региона на риск
	Мужчины	Женщины
Австралия	0,90	0,95
Бельгия	1,03	1,10
Великобритания	2,32	3,00
Германия	1,00	1,00
Дания	1,73	2,00
Испания	0,48	0,39
Италия	0,71	0,54
Канада	1,24	1,15
Китай	0,31	0,61
Литва	1,73	1,07
Новая Зеландия	1,36	1,44
Польша	2,41	2,39
Россия (Москва)	1,82	1,34
Россия (Новосибирск)	1,76	1,80
США	1,28	1,76
Финляндия	2,54	1,44
Франция	0,58	0,54
Чехия	1,69	1,37
Швейцария	0,55	--
Швеция	1,01	0,95
Югославия	1,37	1,24

Рис. 8. Тактика лечения и наблюдения в зависимости от выявленного риска.

Вторичная профилактика.

Таблица 18

Руководство Американской Сердечной Ассоциации и Американского Колледжа Кардиологии по профилактике сердечных приступов и смерти у больных с атеросклеротическим поражением сердечно-сосудистой системы (Circulation. 2001; 104: 1577 – 1579, перевод собственный).

Цели	Рекомендации
Курение: Цель – полное прекращение	Оцените применение табака. Сильно поощряйте больного и его семью, чтобы они прекратили курение и избегали пассивного курения. Дайте советы, обсудите, проведите фармакологическую терапию, включая замещение никотина и бупроприон, и включите больного в формальные программы прекращения курения по возможности.
Контроль АД: Цель – < 140/90 мм рт. ст. или < 130/85 мм рт. ст. (если ХНК или ХПН) или < 130/80 мм рт. ст. (если диабет)	Начните модификацию образа жизни (снижение повышенного веса тела, увеличение физической активности, уменьшение употребления алкоголя до умеренного, ограничение натриевых солей, акцент на употребление фруктов и овощей и обезжиренных молочных продуктов) у всех пациентов с АД систолическим > 130 мм рт. ст. или диастолическим > 80 мм рт. ст. Присоедините прием гипотензивных препаратов, подобранных индивидуально для каждого больного (например: с учетом возраста, расы, потребности в лекарствах с определенными преимуществами), если АД систолическое не < 140 мм рт. ст. или диастолическое не < 90 мм рт. ст. или если АД систолическое не < 130 мм рт. ст. или диастолическое не < 85 мм рт. ст. у больных с ХНК или ХПН (< 80 мм рт. ст. у больных с диабетом).
Коррекция липидов: Первичная цель – ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л)	Начните диету у всех пациентов (< 7% насыщенных жиров и < 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) общего холестерина) и пропагандируйте физическую активность и снижение повышенного веса. Поощряйте увеличение потребления омега-3 жирных кислот. Оцените липидный профиль у всех пациентов быстро, а при остром событии в течение 24 часов госпитализации. Если больной госпитализирован, обдумайте присоединение медикаментозной терапии для разгрузки. Добавьте лекарственную терапию в соответствии со следующим руководством:
	ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) (исходно или на лечении) Дальнейшая снижающая ЛПНП терапия не требуется.	ЛПНП 100 – 129 мг/дл (2,6 – 3,36 ммоль/л) (исходно или на лечении) Терапевтический выбор: Усильте ЛПНП снижающую терапию (статин или ресин*) Фибраты или ниацин (если низкие ЛПВП или высокие триглицериды) Обдумайте комбинацию лекарственных средств (статин + фибрат или ниацин) (если низкие ЛПВП или высокие триглицериды)	ЛПНП > 130 мг/дл (3,36 ммоль/л) (исходно или на лечении) Усильте ЛПНП снижающую терапию (статин или ресин*) Добавьте или увеличьте лекарственную терапию и мероприятия по изменению образа жизни
Коррекция липидов: Вторичная цель – Если триглицериды > 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), то не ЛПВП † должны быть < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л)	Если триглицериды > 150 мг/дл (3,9 ммоль/л) или ЛПВП < 40 мг/дл (1,0 ммоль/л): Подчеркните необходимость снижения повышенного веса и увеличения физической активности. Рекомендуйте бросить курить. Если триглицериды 200 – 499 мг/дл (5,2 – 13 ммоль/л): Обдумайте применение фибрата или ниацина после ЛПНП снижающей терапии. Если триглицериды > 500 мг/дл (13 ммоль/л): Обдумайте применение фибрата или ниацина до ЛПНП снижающей терапии. Обдумайте применение омега 3 жирных кислот, как помощника при высоких триглицеридах.
Физическая активность: Минимальная цель – 30 минут 3 – 4 раза в неделю. Оптимально ежедневно.	Оцените риск, предпочтительно с нагрузочным тестом, чтобы дать совет. Поощряйте минимум 30 – 60 минут активности, предпочтительно ежедневно или, по крайней мере, 3 – 4 раза в неделю (ходьба, бег трусцой, езда на велосипеде, плавание или другая аэробная активность) дополненные увеличением ежедневной активности в рамках стиля жизни (например, ходьба в перерывах на работе, садоводство, работа по домашнему хозяйству). Рекомендуйте медицинские надзираемые программы для больных со средним и высоким риском.
Контроль веса: Цель – ИМТ 18,5 – 24,9 кг/м²	Сосчитайте ИМТ (индекс массы тела = вес / (рост в метрах)²) и измерьте окружность талии (как часть оценки веса). Следите за изменениями ИМТ и окружности талии в ходе лечения. Начните лечение повышенного веса и увеличьте физическую активность по возможности. Желательный ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м². Когда ИМТ > 25 кг/м², цель для окружности талии у мужчин < 40 дюймов (102 см) и у женщин < 35 дюймов (89 см).
Лечение диабета: Цель – Гемоглобин А1_с < 7%	Подберите гипогликемическую терапию так, чтобы быстро достигнуть уровня глюкозы близкого к нормальному, который определяется гемоглобином А1_с. Воздействуйте на другие риски (например, увеличьте физическую активность, снизьте повышенный вес, нормализуйте АД и снизьте повышенный холестерин).
Антитромботические средства / антикоагулянты	Начните и продолжайте принимать неопределенно долго аспирин в дозе от 75 до 325 мг в день, если он не противопоказан. Обдумайте применение клопидогреля 75 мг/день или варфарина, если аспирин противопоказан. Подберите дозу варфарина для достижения МНО 2,0 – 3,0 у больных после ИМ, когда варфарин показан, или, когда он противопоказан, назначьте аспирин или клопидогрель.
Ингибиторы АПФ	Лечите всех пациентов после ИМ неопределенно долго, начните прием рано у стабильных больных с высоким риском (передний ИМ, предшествующий ИМ, 2 класс по Киллипу [S₃ галоп, хрипы, рентгенологические признаки ХНК]). Обдумайте постоянную хроническую терапию всем остальным пациентам с коронарной и другими сосудистыми патологиями при отсутствии противопоказаний.
Бета-блокаторы	Начните у всех пациентов после ИМ и острого коронарного синдрома. Продолжайте прием неопределенно долго. Соблюдайте обычные противопоказания. Применяйте при необходимости для лечения стенокардии, аритмий или артериальной гипертензии у всех остальных пациентов.

Сокращения: АД – артериальное давление, АПФ – ангиотензинпревращающий фермент, Гемоглобин А1_с – наибольшая фракция гемоглобина взрослых (гликолизированный), ИМ – инфаркт миокарда, ИМТ – индекс массы тела, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, МНО – международное нормализованное отношение, ХНК – хроническая недостаточность кровообращения, ХПН – хроническая почечная недостаточность.

* – применение ресина относительно противопоказано, когда триглицериды < 200 мг/дл (5,2 ммоль/л).

† – не ЛПВП холестерин = общий холестерин минус ЛПВП холестерин.

Ресин – часто применяемая в США ионообменная смола, ниацин – препарат никотиновой кислоты.

Несколько комментариев в отношении диеты, чтобы читающие не переоценили ее значение (http://www.ahrq.gov/clinic/).

Польза диеты для здоровья была исследована в широком ряде обсервационных исследований. Несколько рандомизированных исследований посвящены действию диеты на клинические исходы. Большинство исследований показывает, что люди, потребляющие диеты богатые фруктами, овощами, рыбой и клетчаткой или волокнами и бедные насыщенными и ненасыщенными жирами имеют более низкие частоту ИБС и некоторых форм рака. Подобное доказательство имеется между потреблением кальция и риском остеопороза. Высокое потребление натрия и низкое потребление калия связано с более высокими уровнями кровяного давления и увеличением встречаемости гипертензии. Уменьшение потребления натрия и увеличение калия показали умеренное действие на кровяное давление, более заметное у гипертоников афро-американцев.

При мета-анализе 33 исследований (http://www.ahrq.gov/clinic/) пищевой рекомендации при первичной профилактике выявлено, что для первичной профилактики диета с ограничением жиров (и насыщенных и не насыщенных) дает очень скромные результаты, так же как и богатая фруктами и овощами. Не имеется доказательств эффективности изменения потребления клетчатки, волокон, кальция, натрия, или рыбы. Исследования одновременно 3-х и более хорошо-доказанных советов по диете были более эффективны, чем те, которые применяли меньшее число рекомендаций.

Иными словами, диета – слабое оружие в профилактике и более действенна, если носит комплексный характер.

Примерно тоже можно сказать и о значении физической активности и снижения избыточного веса тела (http://www.ahrq.gov/clinic/). Цели достигаются трудно, порой с ухудшением качества жизни (особенно это касается диеты), а результат получается минимальный.

Мы не призываем отказываться от этих пунктов профилактики. Просто мы хотим, что бы каждый пункт имел свое значение, и максимум усилий направлялся бы на основные и наиболее значимые направления. При этом мы не отрицаем возможности комплексного подхода к проблеме.

Рис. 9. Связь между уровнем холестерина и летальностью мужчин от ИБС.

• При 5.2 < общем холестерине < 6.2 ммоль/л риск коронарной катастрофы увеличивается линейно (зона умеренного риска)

• При общем холестерине > 6.2 ммоль/л риск увеличивается по экспоненте (зона высокого риска)

(MRFIT: Circulation 1995;92:2437-45; Circulation 1996;94:946-51; Am J Clin Nutr 1997;65 Suppl:191S-5S; Am J Clin Nutr 1997;65 Suppl:196S-210S)

Т.о. мы считаем медикаментозное воздействие на общий и ЛПНП холестерин – основным методом профилактики атеросклероза.

Таблица 19

Лекарственные средства, снижающие холестерин (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf)

Класс

Основные препараты и их доза

Влияние на липидный спектр

Противопоказания

Побочные эффекты

Встречаемость побочных эффектов*

Статины

Аторва (10 – 80 мг)

Лова (20 – 80 мг)

Питава (2 – 4 мг)

Права (20 – 40 мг)

Розува (10 – 40 мг)

Симва (5 – 80 мг)

Флюва (20 – 80 мг)

ЛПНП

ЛПВП

ТГ

¯ 18 – 55%

5 – 15%

¯ 7 – 30%

Абс.

Активное или хр. заболевание печени

Отн.

Одновременный прием некоторых препаратов

Миопатия

Повышение печеночных ферментов

~ 1%

Секвестранты желчных кислот

Холестирамин
(4 – 16 г)

Холестипол
(5 – 20 г)

ЛПНП

ЛПВП

ТГ

¯ 15 – 30%

3 – 5%

не изм или

Абс.

Дисбеталипопротеин-емия

ТГ > 400 мг/дл

Отн.

ТГ > 200 мг/дл

ЖКТ расстройства

Запоры

Ухудшение всасывания др. лекарств

20%

Никотиновая кислота

1 – 3 г

ЛПНП

ЛПВП

ТГ

¯ 5 – 25%

15 – 35%

¯ 25 – 50%

Абс.

Хр. заболевание печени

Тяжелая подагра

Отн.

Сахарный диабет

Гиперурикемия

Язвенная болезнь

Жар, приливы

Гипергликемия

Гиперурикемия

Подагра

ЖКТ расстройства

Гепато-токсичность

50 – 80%

Фибраты

Гемфиброзил
(600 мг х 2)

Фенофибрат
(200 мг)

Клофибрат
(1000 мг х 2)

ЛПНП

ЛПВП

ТГ

¯ 5 – 20%

10 – 25%

¯ 20 – 50%

Абс.

Тяж. заболевание печени

Тяж. заболевание почек

Диспепсия

ЖКБ

Миопатия

11% - 20%

Ингибиторы абсорбции холестерина

Эзетимиб (10 мг)

ЛПНП

ЛПВП

ТГ

¯ 5 – 25%

2 – 3%

¯ 6 – 11%

Отн.

Заболевание печени

Головная боль

Боль в животе

Понос

Примечания: * Кардиология в схемах и таблицах / под ред. Фрид М., Грайнс С., пер с англ. – М.: Практика, 1996. – С. 601, 619, 622, 631, 639, 645; Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. Кэри Ч., Ли Х., Велтье К., 2-е изд., пер. с англ. – М.: Практика, 2000. – С. 580; Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. – СПб.: Наука, 2000. – С. 92.

В настоящее время пробукол, эстрогены, неомицин, D-тироксин для лечения дислипопротеинемий не применяют.

Как видно, статины сильнее других средств действуют на ЛПНП холестерин и имеют значительно меньше побочных эффектов. Другие средства (не статины) значительно уступают им.

Перспективы в медикаментозном снижении холестерина. Появился новый класс препаратов понижающих холестерин – ингибиторы абсорбции холестерина, и первый препарат этого класса – эзетимиб. Разрабатываются препараты классов: ингибиторы транспорта желчных кислот и ингибиторы ацетил-КоА холестерол-ацетилтрансферазы (Clin Cardiol 2003 Jan;26(1 Suppl 1):I21-8). Но когда эти препараты будут изучены и реально войдут в практику – неизвестно. Поэтому на сегодняшний день лучшими гиполипидемическими средствами можно назвать только статины.

Т.о. статины – лучшее на сегодняшний день средство профилактики атеросклероза
(причины 47,6% смертей жителей РФ).

Химическая структура статинов.

Мы – противники уравниловки препаратов внутри одного класса. Нельзя заслуги симвастатина автоматически переносить на остальные статины только потому, что все они статины. Посмотрите на три формулы, приведенные ниже.

Рис. 10. Химическая структура тестостерона, прогестерона и эстрадиола весьма схожа.

Они очень похожи по структуре, а при этом являются практически противоположными по действию. А теперь сравните формулы статинов.

Таблица 20

Химическая структура статинов.

Название	Формула брутто	Химическая формула
Лова	C₂₄H₃₆O₅
Симва	C₂₅H₃₈O₅
Права	C₂₃H₃₆O₇Na
Аторва	[C₃₃H₃₄FN₂O₅]₂ Ca
Флюва	C₂₄H₂₅FNO₄ Na
Церива	C₂₆H₃₃FNO₅ Na
Розува	[C₂₂H₂₈FN₃O₆S]₂ Ca
Питава	C₂₅H₂₄FNO₄

Источники:

http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf

http://www.ama-assn.org/ama/upload/mm/365/rosuvastatin.doc

http://www.chemindustry.com/chemicals/search/C/cerivastatin.asp

http://www.mekalex.com/MKX_med/med_index.cfm

http://www.pl.barc.usda.gov/amed_detail.cfm?medicine_id=952

Снова привлечем внимание тех, кто еще продолжает верить в классовые свойства всех статинов. Посмотрите, какие они (статины) разные по химической структуре. Соли, кислоты, эфиры. Атомы азота, фтора, серы – у одних есть, а у других – нет. С другой стороны, симвастатин очень похож на ловастатин (только один лишний углеводородный хвостик), но при этом сильно отличается по гиполипидемическому действию. Каждый такой хвостик молекулы имеет большое значение. В качестве подтверждения последней фразы приведем рисунок взаимодействия молекулы статина с аминокислотами белков (основы всех ферментов), на примере печального церивастатина:

Рис. 11. Взаимодействие молекулы церивастатина с аминокислотами белков (http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/1hwj/ligplot02.html).

Но и это еще не все. Важна также пространственная ориентация молекулы. Пример: d- и l- соталол. Большие надежды возлагались на d-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как, l-соталол представляет собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. один из многих. Но в исследовании SWORD (Lancet 1996; 348: 7 – 12) d-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия очень тонкие – d и l изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один хвостик молекулы смотрит налево, а в другом случае – направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата.

Ниже приведены объемные формулы статинов с сайта http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/index.html, за исключением правастатина и питавастатина (на указанном сайте их рисунки отсутствуют).

Таблица 21

Трехмерная химическая структура статинов

Аторва	Симва	Лова	Розува	Флува	Церива

Примечание: черным цветом обозначены атомы углерода с недостающими до валентности атомами водорода, красным – атомы кислорода, синим – атомы азота, фиолетовым – атомы фтора, желтым – атомы серы.

Сравнение статинов. Традиционный подход.

Механизм действия статинов.

Липопротеины (липопротеиды).

Рис. 12. Схема строения и состава липопротеинов (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000)

Как видно, больше всего холестерина содержится в ЛПНП, они и являются самыми атерогенными. Мало холестерина и больше всего белка в ЛПВП, которые считаются антиатерогенными.

ЛПНП, в свою очередь, делятся еще на 4 субфракции по плотности и размеру. Данное деление не получило широкого клинического применения, но у больных ИБС находят самые мелкие и плотные ЛПНП (III и IV субфракции).

Рис. 13. Субфракции ЛПНП (I, II, III и IV) в зависимости от размера и плотности частиц (Griffin B.A., 1995: цит. по Константинов В.О., 2000)

Корзун А.И., Кириллова М.В.

[ Предыдущая | Следующая ]

Смотрите также:

Атеросклероз - о причинах, факторы риска, лечение
Ремоделирование сердца - статья для специалистов
Биоэнергетика сердца - для специалистов
Лечение больных с сердечной недостаточностью
Все статьи для специалистов в кардиологии
Поискать еще на сайте

Для справки:

Хотите быть всегда в курсе новостей медицины и о новых поступлениях у нас на сайте? Подпишитесь на рассылку "Сам себе доктор. Просто о медицине. Hовости и технологии".

Отослать ссылку другу

Где я: Главная » Статьи врачей » Кардиология

Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Смотрите также:

Для справки: